Aumento farmacologico dell'allenamento cognitivo mirato nella schizofrenia

I pazienti trattati con antipsicotici (regime stabile >30 giorni) con una diagnosi primaria di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo (SAD) sono stati sottoposti a screening telefonico o sul campo per i criteri di inclusione/esclusione. I soggetti appropriati si sono recati all'UCSD dove sono stati condotti il ​​consenso e uno screening completo e una valutazione diagnostica, inclusa una mini-intervista neuropsichiatrica internazionale ("T0"). Dopo lo screening iniziale, i soggetti sono tornati due volte ("T1" e "T2", ca. 7 giorni a parte) per la valutazione dei biomarcatori dopo il test con PBO (Test 1) o AMPH 5 mg PO (Test 2), quindi è entrato nella "fase di trattamento", completando fino a 30 sessioni di TCT (≈2-3 sessioni/settimana) in 2 gruppi: il "Gruppo AMPH" ha ricevuto AMPH (5 mg PO) 1 ora prima di ogni sessione di AT; Il "Gruppo PBO" ha ricevuto PBO dosato in modo identico a AMPH. L'identità della pillola (AMPH vs. PBO) era cieca ai soggetti e al personale.

Le sessioni TCT sono state programmate ca. 3 volte a settimana per 10 settimane. Il TCT consiste in 7 esercizi computerizzati erogati su laptop e cuffie standardizzati. Collettivamente, questi esercizi mirano ai meccanismi di apprendimento che coinvolgono la percezione uditiva e la velocità di elaborazione (Sound Sweeps, Fine Tuning) e la memoria uditiva (Syllable Stacks, Memory Grid, To-Do List Training, Rhythm Recall, Hear-Hear). La formazione è strutturata in blocchi che erogano set di stimoli con parametri temporali e psicofisici variabili per consentire apprendimento e miglioramento continui. I blocchi consistono in 10-35 prove adattative in cui la progressione del soggetto dipende dalle sue prestazioni. Gli esercizi applicano un algoritmo n-up/m-down alle risposte per stimare le soglie psicofisiche garantendo al tempo stesso che i partecipanti rimangano coinvolti e stimolati a un livello appropriato (precisione ~80%) man mano che le loro capacità migliorano.

Le misure dei risultati clinici e funzionali sono state acquisite al T1 ("baseline"), 1-2 giorni dopo il completamento di 10, 20 e 30 sessioni TCT ("P10", "P20" e "P30") e 12 settimane dopo l'allenamento ( "valutazione della durabilità"). Gli screening tossicologici delle urine e le Columbia Suicide Severity Rating Scale sono stati eseguiti almeno settimanalmente, prima di una sessione TCT. Una scala di soddisfazione del trattamento (linea da 100 mm) ha valutato le aspettative (a T0) e l'esperienza effettiva del trattamento (a P30) in tre aree: "soddisfazione", "duro lavoro" e "utile". I soggetti di entrambi i gruppi sono tornati all'UCSD 12 settimane dopo il P30, quando le misure dei risultati sono state rivalutate per testare la "durabilità" dei benefici.

Analisi statistiche: sulla base dei benefici noti del TCT nei pazienti psicotici, non è stata inclusa alcuna condizione "placebo TCT" (ad esempio, videogioco), per ragioni etiche e pragmatiche. Poiché tutti i soggetti hanno ricevuto il TCT, i miglioramenti clinici nel tempo in tutti i gruppi potrebbero riflettere, in una certa misura, i benefici del TCT. L’aumento farmacologico da parte dell’AMPH sarebbe evidente solo se/quando i benefici nei gruppi “TCT+AMPH” superassero quelli del gruppo “TCT+PBO”.

La misura dell'esito clinico primario era il punteggio totale della scala dei sintomi positivi e negativi; i punteggi delle sottoscale positivi e negativi erano risultati secondari. Le misure di esito clinico secondario includevano anche il Patient Health Questionnaire (PHQ-9), la sottoscala psicotica a 4 elementi della Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), la Young Mania Rating Scale (YMRS) e la sottoscala delle allucinazioni della Psychotic Symptoms Rating Scale (PSYRATS).

La misura dell'esito funzionale primario era il Programma di valutazione della disabilità dell'Organizzazione mondiale della sanità (WHODAS 2.0, 12 elementi).

Gli effetti del TCT e dei farmaci sulle prestazioni neurocognitive sono stati valutati utilizzando il T-Score composito MCCB, che è costantemente segnalato come sensibile al TCT; le prestazioni sono state valutate al T0 e 1-2 giorni dopo P10, P20 e P30 e 12 settimane dopo l'allenamento.

I punteggi neurocognitivi, clinici e funzionali sono stati trattati come variabili continue.

Le differenze tra i gruppi sono state valutate per le misure di esito al basale rispetto a P30, utilizzando sia rmANOVA che confronti delle dimensioni dell'effetto. Per tracciare l’andamento temporale di questi cambiamenti per ciascuna misura e gruppo di farmaci, i dati sono stati inviati a rmANOVA, con la durata del trattamento TCT (T1, P10, P20 e P30) come fattore all’interno del soggetto. I confronti pianificati hanno identificato i punti temporali in cui è stato raggiunto un miglioramento della "soglia" della dimensione dell'effetto. Questo utilizzo del confronto delle dimensioni degli effetti piuttosto che il affidamento esclusivo ai valori p è comune nella ricerca sugli studi clinici come modo per misurare gli effetti indipendentemente dalla dimensione del campione. Le "soglie" della dimensione dell'effetto sono state utilizzate da altri per sostenere che i benefici neurocognitivi del TCT superano i livelli prodotti tramite PBO o effetti pratici.

Gli indicatori indiretti dell'impatto clinico includevano l'abbandono del soggetto, le risposte C-SSRS, la soddisfazione del trattamento e gli eventi avversi (AE). I soggetti del gruppo AMPH sono stati valutati per movimenti involontari anomali (AIM) e per effetti deleteri della cessazione dell'AMPH (AMPH Cessation Symptom Assessment).

Le analisi neurocognitive, cliniche e funzionali hanno incluso tutti i soggetti che hanno completato 30 visite AT e test P30 ("completatori"). Le analisi esplorative includevano analisi "ultima osservazione portata avanti" (LOCF) e test di correlazione demografica e farmacologica delle misure di risultato. Laddove è stata valutata la significatività statistica, l'alfa era 0,05.