Farmakologisk forsterkning av målrettet kognitiv trening i schizofreni

Antipsykotiske medisinerte (stabilt regime >30d) pasienter med primærdiagnose schizofreni eller schizoaffektiv lidelse (SAD) ble telefon- eller feltscreenet for inklusjons-/eksklusjonskriterier. Passende personer kom til UCSD hvor samtykke og en omfattende screening og diagnostisk vurdering inkludert et mini-internasjonalt nevropsykiatrisk intervju ble utført ("T0"). Etter innledende screening kom forsøkspersonene tilbake to ganger ("T1" og "T2", ca. 7d fra hverandre) for biomarkørvurdering etter utfordring med PBO (Test 1) eller AMPH 5 mg po (Test 2), og gikk deretter inn i "behandlingsfasen", og fullførte opptil 30 TCT-økter (≈2-3 økter/uke) på 2 grupper: "AMPH Group" mottok AMPH (5 mg po) 1 time før hver AT-sesjon; "PBO Group" mottok PBO dosert identisk med AMPH. Pilleidentitet (AMPH vs. PBO) var blind for forsøkspersoner og ansatte.

TCT økter ble planlagt ca. 3 ganger hver uke i 10 uker. TCT består av 7 datastyrte øvelser levert på standardiserte bærbare datamaskiner og hodetelefoner. Samlet er disse øvelsene rettet mot læringsmekanismer som involverer auditiv persepsjon og prosesseringshastighet (Sound Sweeps, Fine Tuning) og auditivt minne (Syllable Stacks, Memory Grid, To-Do List Training, Rhythm Recall, Hear-Hear). Trening er strukturert i blokker som gir stimulussett med varierende tidsmessige og psykofysiske parametere for å tillate kontinuerlig læring og forbedring. Blokker består av 10-35 adaptive forsøk hvor forsøkspersonens progresjon avhenger av deres prestasjoner. Øvelser bruker en n-opp/m-ned-algoritme på responser for å estimere psykofysiske terskler samtidig som de sikrer at deltakerne forblir engasjerte og utfordret på et passende nivå (~80 % nøyaktighet) etter hvert som deres evner forbedres.

Kliniske og funksjonelle resultatmål ble oppnådd ved T1 ("baseline"), 1-2 dager etter fullføring av 10, 20 og 30 TCT-økter ("P10", "P20" og "P30"), og 12 uker etter trening ( "holdbarhetsvurdering"). Urintoksikologiske screeninger og Columbia Suicide Severity Rating Scales ble utført minst ukentlig før en TCT-økt. En behandlingstilfredshetsskala (100 mm linje) vurderte forventninger (ved T0) og faktisk opplevelse av behandlingen (ved P30) på tre områder: "tilfredshet", "hardt arbeid" og "verdt." Forsøkspersoner fra begge gruppene returnerte til UCSD 12 uker etter P30, da utfallsmålene ble revurdert for å teste "holdbarheten" til fordelene.

Statistiske analyser: Basert på kjente fordeler med TCT hos psykosepasienter, ble ingen "placebo TCT"-tilstand (f.eks. videospill) inkludert, av etiske og pragmatiske årsaker. Siden alle forsøkspersoner mottok TCT, kan kliniske gevinster over tid i alle grupper til en viss grad reflektere fordelene med TCT. Farmakologisk økning med AMPH vil bare være tydelig hvis/når fordelene i "TCT+AMPH"-gruppene oversteg fordelene i "TCT+PBO"-gruppen.

Det primære kliniske utfallsmålet var den totale poengsummen for positiv og negativ symptomskala; positive og negative subskala-skårer var sekundære utfall. Sekundære kliniske utfallsmål inkluderte også Pasient Health Questionnaire (PHQ-9), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) 4-element psykotisk subscale, Young Mania Rating Scale (YMRS) og Psychotic Symptoms Rating Scale (PSYRATS) hallusinasjonsunderskala.

Det primære funksjonsmålet var World Health Organization Disability Assessment Schedule (WHODAS 2.0, 12-elementer).

Effekten av TCT og medisiner på nevrokognitiv ytelse ble vurdert ved hjelp av MCCB Composite T-Score, som konsekvent rapporteres å være sensitiv for TCT; ytelsen ble vurdert ved T0, og 1-2 dager etter P10, P20 og P30 og 12 uker etter trening.

Nevrokognitive, kliniske og funksjonelle skårer ble behandlet som kontinuerlige variabler.

Gruppeforskjeller ble vurdert for utfallsmål ved baseline vs. P30, ved å bruke både rmANOVA og effektstørrelsessammenligninger. For å spore tidsforløpet for disse endringene for hvert tiltak og medikamentgruppe, ble data sendt til rmANOVA, med varighet av TCT-behandling (T1, P10, P20 og P30) som en innen-subjektfaktor. Planlagte sammenligninger identifiserte tidspunkter når en forbedring av effektstørrelses "terskel" ble nådd. Denne bruken av effektstørrelsessammenligninger i stedet for den eksklusive avhengigheten av p-verdier er vanlig i forskning i kliniske studier som en måte å måle effekter uavhengig av prøvestørrelse. Effektstørrelse "terskler" har blitt brukt av andre for å argumentere for at TCT nevrokognitive fordeler overstiger nivåer produsert via PBO eller praksiseffekter.

Indirekte indikatorer for klinisk påvirkning inkluderte pasientslitasje, C-SSRS-responser, behandlingstilfredshet og uønskede hendelser (AE). AMPH-gruppepersoner ble evaluert for unormale ufrivillige bevegelser (AIM) og for skadelige effekter av AMPH-opphør (AMPH Cessation Symptom Assessment).

Nevrokognitive, kliniske og funksjonelle analyser inkluderte alle forsøkspersoner som fullførte 30 AT-besøk og P30-testing ("fullførere"). Utforskende analyser inkluderte "last observation carrying forward" (LOCF) analyser og tester av demografiske og medisinerte korrelater av utfallsmål. Der statistisk signifikans ble vurdert, var alfa 0,05.