Pharmakologische Erweiterung des gezielten kognitiven Trainings bei Schizophrenie

Mit Antipsychotika behandelte Patienten (stabiles Regime > 30 Tage) mit der Primärdiagnose Schizophrenie oder schizoaffektive Störung (SAD) wurden telefonisch oder vor Ort auf Einschluss-/Ausschlusskriterien untersucht. Geeignete Probanden kamen zur UCSD, wo ihre Zustimmung gegeben und ein umfassendes Screening und eine diagnostische Beurteilung einschließlich eines Mini-International Neuropsychiatric Interview durchgeführt wurden („T0“). Nach dem ersten Screening kehrten die Probanden zweimal zurück („T1“ und „T2“, ca. 7 Tage auseinander) zur Biomarker-Beurteilung nach Provokation mit PBO (Test 1) oder AMPH 5 mg p.o. (Test 2) und trat dann in die „Behandlungsphase“ ein, in der bis zu 30 TCT-Sitzungen (≈2–3 Sitzungen/Woche) in 2 abgeschlossen wurden Gruppen: „AMPH-Gruppe“ erhielt AMPH (5 mg p.o.) 1 Stunde vor jeder AT-Sitzung; „PBO Group“ erhielt PBO in identischer Dosierung wie AMPH. Die Pillenidentität (AMPH vs. PBO) war für Probanden und Personal blind.

TCT-Sitzungen waren für ca. geplant. 3 Mal pro Woche für 10 Wochen. TCT besteht aus 7 computergestützten Übungen, die auf standardisierten Laptops und Kopfhörern durchgeführt werden. Insgesamt zielen diese Übungen auf Lernmechanismen ab, die die auditive Wahrnehmung und Verarbeitungsgeschwindigkeit (Sound Sweeps, Feinabstimmung) und das auditive Gedächtnis (Silbenstapel, Gedächtnisraster, To-Do-Listen-Training, Rhythmus-Erinnerung, Hören-Hören) betreffen. Das Training ist in Blöcke gegliedert, die Reizsätze mit unterschiedlichen zeitlichen und psychophysischen Parametern liefern, um kontinuierliches Lernen und Verbesserung zu ermöglichen. Blöcke bestehen aus 10–35 adaptiven Versuchen, bei denen der Fortschritt des Probanden von seiner Leistung abhängt. Bei den Übungen wird ein n-up/m-down-Algorithmus auf Antworten angewendet, um psychophysische Schwellenwerte abzuschätzen und gleichzeitig sicherzustellen, dass die Teilnehmer bei der Verbesserung ihrer Fähigkeiten engagiert und auf einem angemessenen Niveau (~80 % Genauigkeit) gefordert bleiben.

Klinische und funktionelle Ergebnismessungen wurden zu T1 („Grundlinie“), 1–2 Tage nach Abschluss von 10, 20 und 30 TCT-Sitzungen („P10“, „P20“ und „P30“) und 12 Wochen nach dem Training erfasst ( „Dauerhaftigkeitsbewertung“). Vor einer TCT-Sitzung wurden mindestens wöchentlich Urin-Toxikologie-Screenings und Columbia Suicide Severity Rating Scales durchgeführt. Eine Behandlungszufriedenheitsskala (100-mm-Linie) bewertete die Erwartungen (bei T0) und die tatsächliche Behandlungserfahrung (bei P30) in drei Bereichen: „Zufriedenheit“, „harte Arbeit“ und „lohnenswert“. Probanden beider Gruppen kehrten 12 Wochen nach P30 zur UCSD zurück, als die Ergebnismaße neu bewertet wurden, um die „Dauerhaftigkeit“ der Vorteile zu testen.

Statistische Analysen: Aufgrund der bekannten Vorteile von TCT bei Psychosepatienten wurde aus ethischen und pragmatischen Gründen keine „Placebo-TCT“-Erkrankung (z. B. Videospiel) einbezogen. Da alle Probanden TCT erhielten, könnten die klinischen Fortschritte im Laufe der Zeit in allen Gruppen bis zu einem gewissen Grad die Vorteile von TCT widerspiegeln. Eine pharmakologische Steigerung durch AMPH wäre nur dann erkennbar, wenn die Vorteile in den „TCT+AMPH“-Gruppen diejenigen in der „TCT+PBO“-Gruppe übertreffen würden.

Das primäre klinische Ergebnismaß war der Gesamtscore der Positive and Negative Symptom Scale; Positive und negative Subskalenwerte waren sekundäre Ergebnisse. Zu den sekundären klinischen Ergebnismessungen gehörten auch der Fragebogen zur Patientengesundheit (PHQ-9), die 4-Punkte-Subskala für psychotische Halluzinationen der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), die Young Mania Rating Scale (YMRS) und die Halluzinations-Subskala der Psychotic Symptoms Rating Scale (PSYRATS).

Das primäre funktionelle Ergebnismaß war der Disability Assessment Schedule der Weltgesundheitsorganisation (WHODAS 2.0, 12 Punkte).

Die Auswirkungen von TCT und Medikamenten auf die neurokognitive Leistung wurden anhand des MCCB Composite T-Score bewertet, der nachweislich empfindlich auf TCT reagiert; Die Leistung wurde bei T0 und 1–2 Tage nach P10, P20 und P30 sowie 12 Wochen nach dem Training bewertet.

Neurokognitive, klinische und funktionelle Scores wurden als kontinuierliche Variablen behandelt.

Gruppenunterschiede wurden für Ergebnismaße zu Studienbeginn im Vergleich zu P30 bewertet, wobei sowohl rmANOVAs als auch Effektgrößenvergleiche zum Einsatz kamen. Um den zeitlichen Verlauf dieser Veränderungen für jede Maßnahme und Medikamentengruppe zu verfolgen, wurden Daten an rmANOVA übermittelt, wobei die Dauer der TCT-Behandlung (T1, P10, P20 und P30) ein subjektinterner Faktor war. Geplante Vergleiche identifizierten Zeitpunkte, an denen eine Effektgrößen-„Schwellenwert“-Verbesserung erreicht wurde. Diese Verwendung von Effektgrößenvergleichen anstelle der ausschließlichen Abhängigkeit von p-Werten ist in der Forschung zu klinischen Studien üblich, um Effekte unabhängig von der Stichprobengröße zu messen. Effektgrößen-„Schwellenwerte“ wurden von anderen verwendet, um zu argumentieren, dass die neurokognitiven Vorteile von TCT die durch PBO oder Übungseffekte erzielten Werte übersteigen.

Zu den indirekten Indikatoren für die klinische Auswirkung gehörten die Abwanderung von Probanden, C-SSRS-Antworten, Behandlungszufriedenheit und unerwünschte Ereignisse (UE). Probanden der AMPH-Gruppe wurden auf abnormale unwillkürliche Bewegungen (AIM) und auf schädliche Auswirkungen der AMPH-Entwöhnung untersucht (AMPH Cessation Symptom Assessment).

Neurokognitive, klinische und funktionelle Analysen umfassten alle Probanden, die 30 AT-Besuche und P30-Tests („Completer“) abgeschlossen hatten. Zu den explorativen Analysen gehörten LOCF-Analysen (Last Observation Carry Forward) und Tests der demografischen und medikamentösen Korrelate der Ergebnismaße. Bei der Bewertung der statistischen Signifikanz betrug Alpha 0,05.