Aumento Farmacológico do Treinamento Cognitivo Direcionado na Esquizofrenia

Pacientes medicados com antipsicóticos (regime estável> 30 dias) com diagnóstico primário de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (TAS) foram selecionados por telefone ou em campo para critérios de inclusão/exclusão. Os sujeitos apropriados compareceram à UCSD, onde foi realizado o consentimento e uma triagem abrangente e avaliação diagnóstica, incluindo uma Mini-Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional ("T0"). Após a triagem inicial, os indivíduos retornaram duas vezes (“T1” e “T2”, aprox. 7 dias de intervalo) para avaliação de biomarcadores após desafio com PBO (Teste 1) ou AMPH 5 mg po (Teste 2), e então entrou na "fase de tratamento", completando até 30 sessões de TCT (≈2-3 sessões/semana) em 2 grupos: “Grupo AMPH” recebeu AMPH (5 mg po) 1h antes de cada sessão de TA; O "Grupo PBO" recebeu PBO dosado de forma idêntica ao AMPH. A identidade da pílula (AMPH vs. PBO) era cega para os participantes e para a equipe.

As sessões TCT foram agendadas aprox. 3 vezes por semana durante 10 semanas. O TCT consiste em 7 exercícios computadorizados realizados em laptops e fones de ouvido padronizados. Coletivamente, esses exercícios visam mecanismos de aprendizagem que envolvem percepção auditiva e velocidade de processamento (varreduras sonoras, ajuste fino) e memória auditiva (pilhas de sílabas, grade de memória, treinamento de lista de tarefas, recuperação de ritmo, ouvir-ouvir). O treinamento é estruturado em blocos que fornecem conjuntos de estímulos com parâmetros temporais e psicofísicos variados para permitir aprendizado e aprimoramento contínuos. Os blocos consistem em 10-35 tentativas adaptativas onde a progressão do sujeito depende de seu desempenho. Os exercícios aplicam um algoritmo n-up/m-down às respostas para estimar os limiares psicofísicos, garantindo ao mesmo tempo que os participantes permanecem envolvidos e desafiados a um nível apropriado (aproximadamente 80% de precisão) à medida que as suas capacidades melhoram.

As medidas de resultados clínicos e funcionais foram adquiridas em T1 ("linha de base"), 1-2 dias após a conclusão de 10, 20 e 30 sessões de TCT ("P10", "P20" e "P30") e 12 semanas após o treinamento ( "avaliação de durabilidade"). Triagens toxicológicas de urina e Escalas de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia foram realizadas pelo menos semanalmente, antes de uma sessão de TCT. Uma escala de satisfação com o tratamento (linha de 100 mm) avaliou as expectativas (em T0) e a experiência real do tratamento (em P30) em três áreas: “satisfação”, “trabalho árduo” e “valer a pena”. Os indivíduos de ambos os grupos retornaram ao UCSD 12 semanas após o P30, quando as medidas de resultados foram reavaliadas para testar a “durabilidade” dos benefícios.

Análises estatísticas: Com base nos benefícios conhecidos da TCT em pacientes com psicose, nenhuma condição "placebo TCT" (por exemplo, videogame) foi incluída, por razões éticas e pragmáticas. Como todos os indivíduos receberam TCT, os ganhos clínicos ao longo do tempo em todos os grupos podem refletir, até certo ponto, os benefícios da TCT. O aumento farmacológico por AMPH só seria evidente se/quando os benefícios nos grupos "TCT+AMPH" excedessem aqueles no grupo "TCT+PBO".

O desfecho clínico primário foi a pontuação total da Escala de Sintomas Positivos e Negativos; pontuações positivas e negativas nas subescalas foram desfechos secundários. As medidas de resultados clínicos secundários também incluíram o Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9), a subescala psicótica de 4 itens da Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), a Escala de Avaliação de Mania Jovem (YMRS) e a subescala de alucinações da Escala de Avaliação de Sintomas Psicóticos (PSYRATS).

A medida de resultado funcional primário foi o Cronograma de Avaliação de Incapacidade da Organização Mundial da Saúde (WHODAS 2.0, 12 itens).

Os efeitos da TCT e dos medicamentos no desempenho neurocognitivo foram avaliados usando o MCCB Composite T-Score, que é consistentemente relatado como sensível à TCT; o desempenho foi avaliado em T0 e 1-2 dias após P10, P20 e P30 e 12 semanas pós-treinamento.

Os escores neurocognitivos, clínicos e funcionais foram tratados como variáveis ​​contínuas.

As diferenças entre os grupos foram avaliadas para medidas de resultados no início do estudo versus P30, usando rmANOVAs e comparações de tamanho de efeito. Para acompanhar o curso dessas mudanças para cada medida e grupo de medicamentos, os dados foram submetidos à rmANOVA, com a duração do tratamento com TCT (T1, P10, P20 e P30) como um fator dentro do sujeito. As comparações planejadas identificaram pontos no tempo em que uma melhoria do "limiar" do tamanho do efeito foi atingida. Esse uso de comparações de tamanho de efeito, em vez da dependência exclusiva de valores de p, é comum em pesquisas de ensaios clínicos como forma de medir efeitos independentemente do tamanho da amostra. Os "limiares" de tamanho do efeito têm sido usados ​​por outros para argumentar que os benefícios neurocognitivos da TCT excedem os níveis produzidos via PBO ou efeitos práticos.

Indicadores indiretos de impacto clínico incluíram desgaste de sujeitos, respostas C-SSRS, satisfação com o tratamento e eventos adversos (EAs). Os indivíduos do grupo AMPH foram avaliados quanto a movimentos involuntários anormais (AIM) e quanto aos efeitos deletérios da cessação do AMPH (AMPH Cessation Symptom Assessment).

As análises neurocognitivas, clínicas e funcionais incluíram todos os indivíduos que completaram 30 visitas AT e testes P30 ("completadores"). As análises exploratórias incluíram análises de “última observação realizada” (LOCF) e testes de correlações demográficas e medicamentosas de medidas de resultados. Quando a significância estatística foi avaliada, o alfa foi de 0,05.