Aumento farmacológico del entrenamiento cognitivo dirigido en la esquizofrenia

Los pacientes medicados con antipsicóticos (régimen estable >30 días) con un diagnóstico primario de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (SAD) fueron evaluados por teléfono o sobre el terreno para determinar los criterios de inclusión/exclusión. Los sujetos apropiados acudieron a UCSD donde se les dio su consentimiento y se les realizó una evaluación diagnóstica y de detección integral que incluyó una mini entrevista neuropsiquiátrica internacional ("T0"). Después de la evaluación inicial, los sujetos regresaron dos veces ("T1" y "T2", aprox. 7 días de diferencia) para la evaluación de biomarcadores después del desafío con PBO (Prueba 1) o AMPH 5 mg por vía oral (Prueba 2), y luego ingresó a la "fase de tratamiento", completando hasta 30 sesiones de TCT (≈2-3 sesiones/semana) en 2 grupos: el "Grupo AMPH" recibió AMPH (5 mg por vía oral) 1 hora antes de cada sesión de AT; El "Grupo PBO" recibió PBO en dosis idénticas a AMPH. La identidad de la píldora (AMPH versus PBO) fue ciega para los sujetos y el personal.

Las sesiones de TCT se programaron aprox. 3 veces por semana durante 10 semanas. TCT consta de 7 ejercicios computarizados realizados en computadoras portátiles y auriculares estandarizados. En conjunto, estos ejercicios apuntan a mecanismos de aprendizaje que involucran la percepción auditiva y la velocidad de procesamiento (barridos de sonido, ajuste fino) y la memoria auditiva (pilas de sílabas, cuadrícula de memoria, entrenamiento de listas de tareas pendientes, recuperación de ritmo, escuchar-escuchar). La capacitación se estructura en bloques que brindan conjuntos de estímulos con diferentes parámetros temporales y psicofísicos para permitir el aprendizaje y la mejora continuos. Los bloques constan de 10 a 35 pruebas adaptativas donde la progresión del sujeto depende de su desempeño. Los ejercicios aplican un algoritmo n-arriba/m-abajo a las respuestas para estimar los umbrales psicofísicos y, al mismo tiempo, garantizar que los participantes sigan comprometidos y desafiados en un nivel apropiado (~80% de precisión) a medida que mejoran sus habilidades.

Las medidas de resultados clínicos y funcionales se adquirieron en T1 ("línea de base"), 1-2 días después de completar 10, 20 y 30 sesiones de TCT ("P10", "P20" y "P30") y 12 semanas después del entrenamiento ( "evaluación de durabilidad"). Se realizaron exámenes de toxicología en orina y escalas de calificación de gravedad del suicidio de Columbia al menos semanalmente, antes de una sesión de TCT. Una escala de satisfacción con el tratamiento (línea de 100 mm) calificó las expectativas (en T0) y la experiencia real del tratamiento (en P30) en tres áreas: "satisfacción", "trabajo duro" y "valió la pena". Los sujetos de ambos grupos regresaron a UCSD 12 semanas después de P30, cuando se reevaluaron las medidas de resultado para probar la "durabilidad" de los beneficios.

Análisis estadísticos: basándose en los beneficios conocidos de la TCT en pacientes con psicosis, no se incluyó ninguna condición de "placebo TCT" (p. ej., videojuegos), por razones éticas y pragmáticas. Dado que todos los sujetos recibieron TCT, las ganancias clínicas a lo largo del tiempo en todos los grupos podrían reflejar, hasta cierto punto, los beneficios de la TCT. El aumento farmacológico mediante AMPH sólo sería evidente si los beneficios en los grupos "TCT+AMPH" superaran a los del grupo "TCT+PBO".

La medida de resultado clínico primaria fue la puntuación total de la Escala de Síntomas Positivos y Negativos; Las puntuaciones de las subescalas positivas y negativas fueron resultados secundarios. Las medidas de resultados clínicos secundarios también incluyeron el Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9), la subescala psicótica de 4 ítems de la Escala breve de calificación psiquiátrica (BPRS), la Escala de calificación de manía joven (YMRS) y la subescala de alucinaciones de la Escala de calificación de síntomas psicóticos (PSYRATS).

La principal medida de resultado funcional fue el Programa de Evaluación de Discapacidad de la Organización Mundial de la Salud (WHODAS 2.0, 12 ítems).

Los efectos de la TCT y los medicamentos sobre el rendimiento neurocognitivo se evaluaron mediante el MCCB Composite T-Score, que consistentemente se informa que es sensible a la TCT; El rendimiento se evaluó en T0, 1-2 días después de P10, P20 y P30 y 12 semanas después del entrenamiento.

Las puntuaciones neurocognitivas, clínicas y funcionales se trataron como variables continuas.

Se evaluaron las diferencias grupales para las medidas de resultado al inicio del estudio versus P30, utilizando rmANOVA y comparaciones del tamaño del efecto. Para rastrear el curso temporal de estos cambios para cada medida y grupo de fármacos, los datos se enviaron a rmANOVA, con la duración del tratamiento TCT (T1, P10, P20 y P30) como un factor intrasujeto. Las comparaciones planificadas identificaron momentos en los que se alcanzó una mejora del "umbral" del tamaño del efecto. Este uso de comparaciones del tamaño del efecto en lugar de confiar exclusivamente en los valores p es común en la investigación de ensayos clínicos como una forma de medir los efectos independientemente del tamaño de la muestra. Otros han utilizado "umbrales" de tamaño del efecto para argumentar que los beneficios neurocognitivos de la TCT superan los niveles producidos a través de PBO o efectos de práctica.

Los indicadores indirectos del impacto clínico incluyeron el abandono de sujetos, las respuestas de C-SSRS, la satisfacción con el tratamiento y los eventos adversos (EA). Los sujetos del grupo AMPH fueron evaluados para detectar movimientos involuntarios anormales (AIM) y efectos nocivos del cese de AMPH (Evaluación de síntomas de cese de AMPH).

Los análisis neurocognitivos, clínicos y funcionales incluyeron a todos los sujetos que completaron 30 visitas AT y pruebas P30 ("completadores"). Los análisis exploratorios incluyeron análisis de "última observación realizada" (LOCF) y pruebas de correlatos demográficos y de medicación de las medidas de resultado. Cuando se evaluó la significación estadística, alfa fue de 0,05.