Farmakologiczne wzmocnienie ukierunkowanego treningu poznawczego w schizofrenii

Pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi (stabilny schemat > 30 dni) z pierwotnym rozpoznaniem schizofrenii lub zaburzenia schizoafektywnego (SAD) zostali poddani badaniu telefonicznemu lub terenowemu pod kątem kryteriów włączenia/wyłączenia. Odpowiednie osoby zgłaszały się do UCSD, gdzie przeprowadzono zgodę oraz kompleksowe badania przesiewowe i ocenę diagnostyczną, w tym Mini-Międzynarodowy Wywiad Neuropsychiatryczny („T0”). Po wstępnym badaniu przesiewowym badani wrócili dwukrotnie („T1” i „T2”, ok. 7 dni) w celu oceny biomarkerów po prowokacji PBO (Test 1) lub AMPH 5 mg doustnie (Test 2), a następnie wszedł w „fazę leczenia”, kończąc do 30 sesji TCT (≈2-3 sesji/tydzień) w 2 grupy: „Grupa AMPH” otrzymywała AMPH (5 mg doustnie) 1 godzinę przed każdą sesją AT; „Grupa PBO” otrzymała PBO w dawce identycznej jak AMPH. Tożsamość pigułki (AMPH vs. PBO) była ślepa dla uczestników i personelu.

Sesje TCT zaplanowano na ok. godz. 3 razy w tygodniu przez 10 tygodni. TCT składa się z 7 komputerowych ćwiczeń dostarczanych na standardowych laptopach i słuchawkach. Łącznie ćwiczenia te skupiają się na mechanizmach uczenia się obejmujących percepcję słuchową i szybkość przetwarzania (przemiatanie dźwięku, dostrajanie) i pamięć słuchową (stosy sylab, siatka pamięci, trening listy rzeczy do zrobienia, przywoływanie rytmu, słyszenie-słyszenie). Szkolenie jest podzielone na bloki, które dostarczają zestawy bodźców o różnych parametrach czasowych i psychofizycznych, aby umożliwić ciągłe uczenie się i doskonalenie. Bloki składają się z 10-35 prób adaptacyjnych, w których postęp pacjenta zależy od jego wyników. W ćwiczeniach stosuje się algorytm n-up/m-down do odpowiedzi w celu oszacowania progów psychofizycznych, zapewniając jednocześnie, że uczestnicy pozostaną zaangażowani i będą rzucać wyzwania na odpowiednim poziomie (dokładność ~80%) w miarę poprawy ich umiejętności.

Kliniczne i funkcjonalne pomiary wyników uzyskano w T1 („wartość wyjściowa”), 1–2 dni po ukończeniu 10, 20 i 30 sesji TCT („P10”, „P20” i „P30”) oraz 12 tygodni po treningu ( „ocena trwałości”). Co najmniej raz w tygodniu, przed sesją TCT, przeprowadzano badania toksykologiczne moczu i skalę oceny samobójstwa Columbia. Skala zadowolenia z leczenia (linia 100 mm) oceniała oczekiwania (w T0) i rzeczywiste doświadczenia z leczenia (w P30) w trzech obszarach: „satysfakcja”, „ciężka praca” i „wartość zachodu”. Pacjenci z obu grup powrócili do UCSD 12 tygodni po P30, kiedy ponownie oceniono pomiary wyników w celu sprawdzenia „trwałości” korzyści.

Analizy statystyczne: W oparciu o znane korzyści stosowania TCT u pacjentów z psychozą, ze względów etycznych i pragmatycznych nie uwzględniono żadnego warunku „placebo TCT” (np. gry wideo). Ponieważ wszyscy uczestnicy otrzymali TCT, korzyści kliniczne we wszystkich grupach mogą w pewnym stopniu odzwierciedlać korzyści z TCT. Wzmocnienie farmakologiczne przez AMPH byłoby oczywiste tylko wtedy, gdy korzyści w grupach „TCT+AMPH” przewyższałyby korzyści w grupie „TCT+PBO”.

Główną miarą wyniku klinicznego był całkowity wynik w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych; pozytywne i negatywne wyniki podskali były wynikami drugorzędnymi. Do drugorzędnych wskaźników wyniku klinicznego zaliczano także Kwestionariusz Zdrowia Pacjenta (PHQ-9), 4-punktową podskalę psychotyczną Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS), Skalę Oceny Manii Younga (YMRS) i Skalę Oceny Objawów Psychotycznych (PSYRATS) podskalę halucynacji.

Podstawową miarą wyniku funkcjonalnego był Harmonogram oceny niepełnosprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHODAS 2.0, 12 pozycji).

Wpływ TCT i leków na funkcjonowanie neurokognitywne oceniano za pomocą MCCB Composite T-Score, który według stałych doniesień jest wrażliwy na TCT; wydajność oceniano w T0 oraz 1-2 dni po P10, P20 i P30 oraz 12 tygodni po treningu.

Wyniki neurokognitywne, kliniczne i funkcjonalne traktowano jako zmienne ciągłe.

Różnice między grupami oceniano pod względem wyników na początku badania w porównaniu z P30, stosując zarówno rmANOVA, jak i porównania wielkości efektu. Aby śledzić przebieg tych zmian w czasie dla każdego środka i grupy leków, dane przedłożono do rmANOVA, przy czym czas trwania leczenia TCT (T1, P10, P20 i P30) był czynnikiem wewnątrzosobniczym. Planowane porównania pozwoliły zidentyfikować punkty czasowe, w których osiągnięto „próg” poprawy wielkości efektu. Takie wykorzystanie porównań wielkości efektu zamiast polegania wyłącznie na wartościach p jest powszechne w badaniach klinicznych jako sposób pomiaru efektów niezależnie od wielkości próby. Inni używali „progów” wielkości efektu, aby argumentować, że korzyści neurokognitywne TCT przekraczają poziomy uzyskane w wyniku PBO lub efektów praktyki.

Pośrednie wskaźniki wpływu klinicznego obejmowały utratę uczestników, odpowiedzi C-SSRS, satysfakcję z leczenia i zdarzenia niepożądane (AE). Pacjenci z grupy AMPH byli oceniani pod kątem nieprawidłowych ruchów mimowolnych (AIM) i szkodliwych skutków zaprzestania stosowania AMPH (ocena objawów zaprzestania AMPH).

Analizy neurokognitywne, kliniczne i funkcjonalne obejmowały wszystkich pacjentów, którzy odbyli 30 wizyt AT i testów P30 („osoby, które ukończyły”). Analizy eksploracyjne obejmowały analizy „ostatniej obserwacji przeniesionej” (LOCF) oraz testy wskaźników demograficznych i lekowych korelatów miar wyników. Tam, gdzie oceniano istotność statystyczną, alfa wyniosła 0,05.