LUTEAL Trial: Luteální stimulace vs. Estrogenový primingový protokol

Pacientky, které budou podstupovat kontrolovanou ovariální stimulaci a které mají diagnózu snížené ovariální rezervy, budou zváženy do této studie a zařazeny, pokud splňují všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení. Pacienti budou randomizováni do jednoho ze dvou možných stimulačních cyklů, jak bude popsáno.

Luteální fáze ovariální stimulace (LPOS)

Pacientky se dostaví na schůzku přibližně 15.–18. den menstruačního cyklu. Pokud je sérový progesteron > 3 ng/ml a bHCG < 5 mIU/ml, pacientka začne denně podávat 450 IU injekčních gonadotropinů: 150 IU hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) a 300 IU rekombinantního FSH (rFSH) (Gonal F®, Serono; nebo Follitropin beta (Follistim®, Organo)). Konkrétní zvolený rFSH bude založen na pojistném krytí jednotlivého pacienta. Pacientka bude v průběhu stimulace denně podávat injekce a také bude užívat perorálně 100 mg Clomifen citrátu denně po dobu prvních pěti dnů stimulace. Dávka FSH bude titrována během stimulace (podle uvážení lékaře) na základě hladin estradiolu v séru a odpovědi vaječníků na minimum bez gonadotropinů a maximálně na 600 IU denně. V den stimulace 3-4, 5-6 a 7-8-~15 se dostaví na ultrazvukové monitorování folikulů a krevní testy v séru. Antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) (Ganirelix, Organon; a cetrorelix, Serono) bude zahájen denně, jakmile buď (1) hladina estradiolu v séru dosáhne > 400 pg/ml, velikost folikulu olova > 13 mm, nebo (2) 6. den stimulace . Jakmile je pacientka připravena na spuštění ovulace, jak určí lékař, bude podáno 5-10 000 jednotek lidského choriového gonadotropinu (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; nebo Pregnyl®: Schering-Plough). Spouštěcí výstřel pacientky lze změnit tak, aby zahrnoval agonistu GnRH (tj. Luprolid acetát 40 IU), pokud je to považováno za klinicky nezbytné pro prevenci syndromu ovariální hyperstimulace. Ráno po podání hCG bude pacientům odebrána krev a sérum analyzováno na koncentraci hCG, aby byla zajištěna adekvátní absorpce (průměrná doba 8-10 hodin). Transvaginální odběr oocytů bude proveden 35 až 37 hodin po aktivaci hCG. Všechny oocyty metafáze II budou oplodněny intracytoplazmatickou injekcí spermie (ICSI) nebo IVF na žádost pacienta a laboratorní protokol. Embrya budou kultivována do stadia blastocysty a v den 5-7 vitrifikována. Pokud pacient požaduje preimplantační genetické testování na aneuploidii (PGT-A), bude biopsie embrya provedena 5. až 7. den vývoje před vitrifikací a bioptický vzorek bude odeslán do externí laboratoře na analýzu chromozomů.

Protokol o aktivaci luteálního estradiolu (E2 prime)

Pacientky se dostaví na schůzku přibližně 18.–21. den menstruačního cyklu. Pokud je sérový progesteron >3 ng/ml a bHCG < 5 mIU/ml, pacientka začne používat estradiolové náplasti (Vivelle Dot 0,1 mg, Novartis Pharmaceuticals; nebo Climara, Bayer) a bude je měnit každý druhý den. Bude také denně užívat antagonistu hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) (Ganirelix, Organon; a cetrorelix, Serono) po dobu následujících tří dnů.

Pacientky se poté dostaví na základní schůzku s nástupem menstruace. Pokud je sérový progesteron < 1,0 ng/ml a bHCG < 5 mIU/ml, v den cyklu 2-3 pacientka vysadí estrogenové náplasti a zahájí denní podávání 450 IU injekčních gonadotropinů: 150 IU hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) a 300 IU rekombinantního FSH (rFSH) (Gonal F®, Serono; nebo Follitropin beta (Follistim®, Organo)). Konkrétní zvolený rFSH bude založen na pojistném krytí jednotlivého pacienta. Estrogenová náplast bude odstraněna v den zahájení injekcí gonadotropinu. Pacientka bude v průběhu stimulace denně podávat injekce a také bude užívat perorálně 100 mg Clomifen citrátu denně po dobu prvních pěti dnů stimulace. Dávka FSH bude titrována během stimulace (podle uvážení lékaře) na základě hladin estradiolu v séru a odpovědi vaječníků na minimum bez gonadotropinů a maximálně na 600 IU denně. V den stimulace 3-4, 5-6 a 7-8-~15 se dostaví na ultrazvukové monitorování folikulů a krevní testy v séru. Antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) (Ganirelix, Organon; a cetrorelix, Serono) bude zahájen denně, jakmile buď (1) hladina estradiolu v séru dosáhne > 400 pg/ml, velikost folikulu olova > 13 mm, nebo (2) 6. den stimulace . Jakmile je pacientka připravena na spuštění ovulace, jak určí lékař, bude podáno 5-10 000 jednotek lidského choriového gonadotropinu (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; nebo Pregnyl®: Schering-Plough). Spouštěcí výstřel pacientky lze změnit tak, aby zahrnoval agonistu GnRH (tj. Luprolid acetát 40 IU), pokud je to považováno za klinicky nezbytné pro prevenci syndromu ovariální hyperstimulace. Ráno po podání hCG bude pacientům odebrána krev a sérum analyzováno na koncentraci hCG, aby byla zajištěna adekvátní absorpce (průměrná doba 8-10 hodin). Transvaginální odběr oocytů bude proveden 35 až 37 hodin po aktivaci hCG. Všechny oocyty metafáze II budou oplodněny intracytoplazmatickou injekcí spermie (ICSI) nebo IVF na žádost pacienta a laboratorní protokol. Embrya budou kultivována do stadia blastocysty a v den 5-7 vitrifikována. Pokud pacient požaduje preimplantační genetické vyšetření na aneuploidii (PGT-A), bude biopsie embrya provedena 5.–7. den vývoje před vitrifikacemi a bioptický vzorek bude odeslán do externí laboratoře na chromozomální analýzu.

Výsledky mezi těmito dvěma stimulačními protokoly budou porovnány.