Die LUTEAL-Studie: Lutealstimulation vs. Östrogen-Priming-Protokoll

Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation unterziehen und bei denen eine verminderte ovarielle Reserve diagnostiziert wurde, werden für diese Studie in Betracht gezogen und aufgenommen, wenn sie alle Einschluss- und keine Ausschlusskriterien erfüllen. Patienten werden randomisiert einem von zwei möglichen Stimulationszyklen zugewiesen, wie beschrieben wird.

Eierstockstimulation in der Lutealphase (LPOS)

Die Patientinnen kommen ungefähr am 15. bis 18. Tag ihres Menstruationszyklus zu einem Termin. Wenn Serum-Progesteron > 3 ng/ml und bHCG < 5 mIU/ml, beginnt der Patient mit 450 IU täglich injizierbarer Gonadotropine: 150 IU hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) und 300 IU rekombinantes FSH (rFSH) (Gonal F®, Serono oder Follitropin beta (Follistim®, Organo)). Die Wahl des spezifischen rFSH basiert auf dem Versicherungsschutz des einzelnen Patienten. Die Patientin wird im Verlauf ihrer Stimulation tägliche Injektionen durchführen und in den ersten fünf Tagen der Stimulation täglich 100 mg Clomifencitrat oral einnehmen. Die FSH-Dosis wird während der Stimulation (nach Ermessen des Arztes) basierend auf den Serumöstradiolspiegeln und der ovariellen Reaktion auf ein Minimum ohne Gonadotropine und ein Maximum von 600 IE täglich titriert. Sie wird sich an den Stimulationstagen 3-4, 5-6 und 7-8-~15 zur follikulären Überwachung mit Ultraschall und Serumbluttests vorstellen. Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonist (Ganirelix, Organon; und Cetrorelix, Serono) wird täglich begonnen, sobald entweder (1) der Serumöstradiolspiegel > 400 pg/ml erreicht, die Bleifollikelgröße > 13 mm oder (2) am Stimulationstag 6 . Sobald die Patientin für den vom Arzt festgelegten Eisprungsauslöser bereit ist, werden 5–10.000 Einheiten humanes Choriongonadotropin (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; oder Pregnyl®: Schering-Plough) verabreicht. Die Triggerimpfung einer Patientin könnte geändert werden, um einen GnRH-Agonisten (d. h. Luprolidacetat 40 I.E.) einzuschließen, wenn dies zur Vorbeugung des ovariellen Hyperstimulationssyndroms als klinisch erforderlich erachtet wird. Am Morgen nach der hCG-Verabreichung wird den Patienten Blut entnommen und das Serum auf hCG-Konzentration analysiert, um eine angemessene Absorption sicherzustellen (mittlere Zeit 8-10 Stunden). Die transvaginale Oozytenentnahme wird 35 bis 37 Stunden nach dem hCG-Trigger durchgeführt. Alle Metaphase-II-Oozyten werden gemäß Patientenwunsch und Laborprotokoll mit intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) oder IVF befruchtet. Die Embryonen werden bis zum Blastozystenstadium kultiviert und am Tag 5-7 vitrifiziert. Wenn der Patient einen genetischen Präimplantationstest auf Aneuploidie (PGT-A) anfordert, wird am 5. bis 7. Tag der Entwicklung vor der Vitrifikation eine Embryobiopsie durchgeführt, und die Biopsieprobe wird zur Chromosomenanalyse an ein externes Labor geschickt.

Luteales Estradiol-Priming-Protokoll (E2 prime)

Die Patientinnen kommen ungefähr am 18. bis 21. Tag ihres Menstruationszyklus zu einem Termin. Wenn Serumprogesteron > 3 ng/ml und bHCG < 5 mIU/ml, beginnt der Patient mit Estradiolpflastern (Vivelle Dot 0,1 mg, Novartis Pharmaceuticals; oder Climara, Bayer) und wechselt sie jeden zweiten Tag. Sie wird auch täglich Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonisten (Ganirelix, Organon; und Cetrorelix, Serono) für die folgenden drei Tage einnehmen.

Die Patientinnen werden sich dann zu einem Grundlinientermin mit Einsetzen ihrer Menstruation vorstellen. Wenn Serum-Progesteron < 1,0 ng/ml und bHCG < 5 mIE/ml, beendet die Patientin am Zyklustag 2-3 ihre Östrogenpflaster und beginnt mit 450 IE täglich injizierbaren Gonadotropinen: 150 IE hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) und 300 IE rekombinantes FSH (rFSH) (Gonal F®, Serono; oder Follitropin beta (Follistim®, Organo)). Die Wahl des spezifischen rFSH basiert auf dem Versicherungsschutz des einzelnen Patienten. Das Östrogenpflaster wird am Tag des Beginns der Gonadotropin-Injektionen entfernt. Die Patientin wird im Verlauf ihrer Stimulation tägliche Injektionen durchführen und in den ersten fünf Tagen der Stimulation täglich 100 mg Clomifencitrat oral einnehmen. Die FSH-Dosis wird während der Stimulation (nach Ermessen des Arztes) basierend auf den Serumöstradiolspiegeln und der ovariellen Reaktion auf ein Minimum ohne Gonadotropine und ein Maximum von 600 IE täglich titriert. Sie wird sich an den Stimulationstagen 3-4, 5-6 und 7-8-~15 zur follikulären Überwachung mit Ultraschall und Serumbluttests vorstellen. Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonist (Ganirelix, Organon; und Cetrorelix, Serono) wird täglich begonnen, sobald entweder (1) der Serumöstradiolspiegel > 400 pg/ml erreicht, die Bleifollikelgröße > 13 mm oder (2) am Stimulationstag 6 . Sobald die Patientin für den vom Arzt festgelegten Eisprungsauslöser bereit ist, werden 5–10.000 Einheiten humanes Choriongonadotropin (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; oder Pregnyl®: Schering-Plough) verabreicht. Die Triggerimpfung einer Patientin könnte geändert werden, um einen GnRH-Agonisten (d. h. Luprolidacetat 40 I.E.) einzuschließen, wenn dies zur Vorbeugung des ovariellen Hyperstimulationssyndroms als klinisch erforderlich erachtet wird. Am Morgen nach der hCG-Verabreichung wird den Patienten Blut entnommen und das Serum auf hCG-Konzentration analysiert, um eine angemessene Absorption sicherzustellen (mittlere Zeit 8-10 Stunden). Die transvaginale Oozytenentnahme wird 35 bis 37 Stunden nach dem hCG-Trigger durchgeführt. Alle Metaphase-II-Oozyten werden gemäß Patientenwunsch und Laborprotokoll mit intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) oder IVF befruchtet. Die Embryonen werden bis zum Blastozystenstadium kultiviert und am Tag 5-7 vitrifiziert. Wenn der Patient einen genetischen Präimplantationstest auf Aneuploidie (PGT-A) anfordert, wird am 5. bis 7. Tag der Entwicklung vor der Vitrifikation eine Embryobiopsie durchgeführt, und die Biopsieprobe wird zur Chromosomenanalyse an ein externes Labor geschickt.

Die Ergebnisse zwischen den beiden Stimulationsprotokollen werden verglichen.