Het LUTEAL-onderzoek: protocol voor luteale stimulatie versus oestrogeenpriming

Patiënten die gecontroleerde ovariële stimulatie zullen ondergaan en bij wie een diagnose van verminderde ovariële reserve is vastgesteld, komen in aanmerking voor deze studie en worden ingeschreven als ze aan alle inclusie- en geen exclusiecriteria voldoen. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar één van de twee mogelijke stimulatiecycli zoals zal worden beschreven.

Luteale fase ovariële stimulatie (LPOS)

Patiënten komen op ongeveer dag 15-18 van haar menstruatiecyclus voor een afspraak. Als serumprogesteron > 3 ng/ml en bHCG < 5 mIU/ml, begint de patiënt met 450 IE dagelijkse injecteerbare gonadotropines: 150 IE hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) en 300 IE recombinant FSH (rFSH) (Gonal F®, Serono; of Follitropin beta (Follistim®, Organo)). De specifieke gekozen rFSH zal gebaseerd zijn op de verzekeringsdekking van de individuele patiënt. De patiënte zal tijdens haar stimulatie dagelijkse injecties uitvoeren en gedurende de eerste vijf dagen van de stimulatie dagelijks 100 mg clomifeencitraat per dag innemen. De FSH-dosis zal tijdens de stimulatie worden getitreerd (volgens het oordeel van de arts) op basis van serumoestradiolspiegels en ovariële respons tot een minimum van geen gonadotropines en een maximum van 600 IE per dag. Ze zal aanwezig zijn voor folliculaire monitoring echografie en serumbloedtesten op stimulatiedag 3-4, 5-6 en 7-8-~15. Gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-antagonist (Ganirelix, Organon; en cetrorelix, Serono) zal dagelijks worden gestart zodra ofwel (1) het serumoestradiolgehalte > 400 pg/ml bereikt, de grootte van de loden follikel > 13 mm, of (2) op stimulatiedag 6 . Zodra de patiënt klaar is voor de ovulatietrigger, zoals bepaald door de arts, zullen 5-10.000 eenheden humaan choriongonadotrofine (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; of Pregnyl®: Schering-Plough) worden toegediend. De trigger-injectie van een patiënt kan worden gewijzigd om een ​​GnRH-agonist (d.w.z. Luprolide-acetaat 40 IE) op te nemen als dit klinisch noodzakelijk wordt geacht voor de preventie van ovarieel hyperstimulatiesyndroom. Op de ochtend na hCG-toediening wordt bij de patiënt bloed afgenomen en wordt het serum geanalyseerd op hCG-concentratie om een ​​adequate absorptie te verzekeren (gemiddelde tijd 8-10 uur). Transvaginale eicelpunctie zal 35 tot 37 uur na hCG-trigger worden uitgevoerd. Alle metafase II-oöcyten zullen worden bevrucht met intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) of IVF op verzoek van de patiënt en volgens het laboratoriumprotocol. Embryo's worden gekweekt tot het blastocyststadium en op dag 5-7 verglaasd. Als de patiënt om pre-implantatie genetische tests voor aneuploïdie (PGT-A) verzoekt, zal een embryobiopsie worden uitgevoerd op dag 5-7 van de ontwikkeling voorafgaand aan vitrificatie, en zal een biopsiespecimen naar een extern laboratorium worden gestuurd voor chromosoomanalyse.

Luteal Estradiol priming-protocol (E2 prime)

Patiënten komen op ongeveer dag 18-21 van haar menstruatiecyclus voor een afspraak. Als serumprogesteron> 3 ng / ml en bHCG < 5 mIE / ml, zal de patiënt beginnen met Estradiol-pleisters (Vivelle Dot 0,1 mg, Novartis Pharmaceuticals; of Climara, Bayer) en deze om de andere dag vervangen. Gedurende de volgende drie dagen zal ze ook dagelijks de Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-antagonist (Ganirelix, Organon; en cetrorelix, Serono) innemen.

Patiënten zullen zich dan presenteren voor een basisafspraak met het begin van haar menstruatie. Als serumprogesteron < 1,0 ng/ml en bHCG < 5 mIU/ml, zal de patiënte op cyclusdag 2-3 stoppen met haar oestrogeenpleisters en starten met 450 IE dagelijkse injecteerbare gonadotropines: 150 IE hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) en 300 IE recombinant FSH (rFSH) (Gonal F®, Serono; of Follitropin beta (Follistim®, Organo)). De specifieke gekozen rFSH zal gebaseerd zijn op de verzekeringsdekking van de individuele patiënt. De oestrogeenpleister wordt verwijderd op de dag dat de gonadotropine-injecties worden gestart. De patiënte zal tijdens haar stimulatie dagelijkse injecties uitvoeren en gedurende de eerste vijf dagen van de stimulatie dagelijks 100 mg clomifeencitraat per dag innemen. De FSH-dosis zal tijdens de stimulatie worden getitreerd (volgens het oordeel van de arts) op basis van serumoestradiolspiegels en ovariële respons tot een minimum van geen gonadotropines en een maximum van 600 IE per dag. Ze zal aanwezig zijn voor folliculaire monitoring echografie en serumbloedtesten op stimulatiedag 3-4, 5-6 en 7-8-~15. Gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-antagonist (Ganirelix, Organon; en cetrorelix, Serono) zal dagelijks worden gestart zodra ofwel (1) het serumoestradiolgehalte > 400 pg/ml bereikt, de grootte van de loden follikel > 13 mm, of (2) op stimulatiedag 6 . Zodra de patiënt klaar is voor de ovulatietrigger, zoals bepaald door de arts, zullen 5-10.000 eenheden humaan choriongonadotrofine (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; of Pregnyl®: Schering-Plough) worden toegediend. De trigger-injectie van een patiënt kan worden gewijzigd om een ​​GnRH-agonist (d.w.z. Luprolide-acetaat 40 IE) op te nemen als dit klinisch noodzakelijk wordt geacht voor de preventie van ovarieel hyperstimulatiesyndroom. Op de ochtend na hCG-toediening wordt bij de patiënt bloed afgenomen en wordt het serum geanalyseerd op hCG-concentratie om een ​​adequate absorptie te verzekeren (gemiddelde tijd 8-10 uur). Transvaginale eicelpunctie zal 35 tot 37 uur na hCG-trigger worden uitgevoerd. Alle metafase II-oöcyten zullen worden bevrucht met intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) of IVF op verzoek van de patiënt en volgens het laboratoriumprotocol. Embryo's worden gekweekt tot het blastocyststadium en op dag 5-7 verglaasd. Als de patiënt om pre-implantatie genetische tests voor aneuploïdie (PGT-A) verzoekt, zal een embryobiopsie worden uitgevoerd op dag 5-7 van de ontwikkeling voorafgaand aan vitrificatie, en zal het biopsiemonster naar een extern laboratorium worden gestuurd voor chromosomale analyse.

Uitkomsten tussen de twee stimulatieprotocollen zullen worden vergeleken.