The LUTEAL Trial: Estimulação Luteal vs. Protocolo de Priming de Estrogênio

As pacientes que serão submetidas à estimulação ovariana controlada e com diagnóstico de reserva ovariana diminuída serão consideradas para este estudo e incluídas se atenderem a todos os critérios de inclusão e nenhum de exclusão. Os pacientes serão randomizados para um dos dois ciclos de estimulação possíveis, conforme descrito.

Estimulação ovariana em fase lútea (LPOS)

As pacientes se apresentarão para uma consulta aproximadamente no dia 15-18 de seu ciclo menstrual. Se progesterona sérica > 3 ng/mL e bHCG < 5 mIU/mL, a paciente iniciará 450 UI de gonadotrofinas injetáveis ​​diárias: 150 UI de hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) e 300 UI de FSH recombinante (rFSH) (Gonal F®, Serono; ou Follitropin beta (Follistim®, Organo)). O rFSH específico escolhido será baseado na cobertura de seguro individual do paciente. A paciente realizará injeções diárias durante o curso de sua estimulação, e também tomará citrato de clomifeno oral 100mg diariamente durante os primeiros cinco dias da estimulação. A dose de FSH será titulada durante a estimulação (a critério do médico) com base nos níveis séricos de estradiol e na resposta ovariana a um mínimo de ausência de gonadotrofinas e um máximo de 600 UI diariamente. Ela se apresentará para ultrassom de monitoramento folicular e exames de sangue sérico nos dias de estimulação 3-4, 5-6 e 7-8-~15. O antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) (Ganirelix, Organon; e cetrorelix, Serono) será iniciado diariamente uma vez (1) o nível sérico de estradiol atingir > 400 pg/mL, tamanho do folículo de chumbo > 13 mm ou (2) no dia 6 de estimulação . Assim que a paciente estiver pronta para desencadear a ovulação, conforme determinado pelo médico, serão administradas de 5 a 10.000 unidades de gonadotrofina coriônica humana (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; ou Pregnyl®: Schering-Plough). A injeção de gatilho de uma paciente pode ser alterada para incluir um agonista de GnRH (ou seja, acetato de luprolida 40 UI) se considerado clinicamente necessário para a prevenção da síndrome de hiperestimulação ovariana. Na manhã seguinte à administração de hCG, o sangue dos pacientes será coletado e o soro analisado quanto à concentração de hCG para garantir a absorção adequada (tempo médio de 8 a 10 horas). A captação transvaginal de ovócitos será realizada 35 a 37 horas após o início do hCG. Todos os oócitos em metáfase II serão fertilizados com injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) ou FIV, conforme solicitação do paciente e protocolo laboratorial. Os embriões serão cultivados até o estágio de blastocisto e vitrificados no dia 5-7. Se o paciente solicitar teste genético pré-implantação para aneuploidia (PGT-A), uma biópsia do embrião será realizada no dia 5-7 do desenvolvimento antes da vitrificação, e a amostra da biópsia será enviada para um laboratório externo para análise cromossômica.

Protocolo de priming de estradiol lúteo (E2 prime)

As pacientes se apresentarão para uma consulta aproximadamente no dia 18-21 de seu ciclo menstrual. Se a progesterona sérica > 3 ng/mL e bHCG < 5 mIU/mL, a paciente iniciará os adesivos de estradiol (Vivelle Dot 0,1 mg, Novartis Pharmaceuticals; ou Climara, Bayer) e os mudará em dias alternados. Ela também tomará antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) diariamente (Ganirelix, Organon; e cetrorelix, Serono) nos três dias seguintes.

As pacientes então se apresentarão para uma consulta de linha de base com o início de sua menstruação. Se a progesterona sérica < 1,0 ng/mL e bHCG < 5 mIU/mL, no dia 2-3 do ciclo, a paciente interromperá os adesivos de estrogênio e iniciará 450 UI de gonadotrofinas injetáveis ​​diárias: 150 UI de hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) e 300 UI de FSH recombinante (rFSH) (Gonal F®, Serono; ou Follitropin beta (Follistim®, Organo)). O rFSH específico escolhido será baseado na cobertura de seguro individual do paciente. O adesivo de estrogênio será removido no dia do início das injeções de gonadotrofina. A paciente realizará injeções diárias durante o curso de sua estimulação, e também tomará citrato de clomifeno oral 100mg diariamente durante os primeiros cinco dias da estimulação. A dose de FSH será titulada durante a estimulação (a critério do médico) com base nos níveis séricos de estradiol e na resposta ovariana a um mínimo de ausência de gonadotrofinas e um máximo de 600 UI diariamente. Ela se apresentará para ultrassom de monitoramento folicular e exames de sangue sérico nos dias de estimulação 3-4, 5-6 e 7-8-~15. O antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) (Ganirelix, Organon; e cetrorelix, Serono) será iniciado diariamente uma vez (1) o nível sérico de estradiol atingir > 400 pg/mL, tamanho do folículo de chumbo > 13 mm ou (2) no dia 6 de estimulação . Assim que a paciente estiver pronta para desencadear a ovulação, conforme determinado pelo médico, serão administradas de 5 a 10.000 unidades de gonadotrofina coriônica humana (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; ou Pregnyl®: Schering-Plough). A injeção de gatilho de uma paciente pode ser alterada para incluir um agonista de GnRH (ou seja, acetato de luprolida 40 UI) se considerado clinicamente necessário para a prevenção da síndrome de hiperestimulação ovariana. Na manhã seguinte à administração de hCG, o sangue dos pacientes será coletado e o soro analisado quanto à concentração de hCG para garantir a absorção adequada (tempo médio de 8 a 10 horas). A captação transvaginal de ovócitos será realizada 35 a 37 horas após o início do hCG. Todos os oócitos em metáfase II serão fertilizados com injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) ou FIV, conforme solicitação do paciente e protocolo laboratorial. Os embriões serão cultivados até o estágio de blastocisto e vitrificados no dia 5-7. Se o paciente solicitar o teste genético pré-implantação para aneuploidia (PGT-A), uma biópsia do embrião será realizada no dia 5-7 do desenvolvimento antes da vitrificação, e a amostra da biópsia será enviada para um laboratório externo para análise cromossômica.

Os resultados entre os dois protocolos de estimulação serão comparados.