El ensayo LUTEAL: estimulación lútea versus protocolo de cebado con estrógenos

Las pacientes que se someterán a estimulación ovárica controlada y que tengan un diagnóstico de reserva ovárica disminuida serán consideradas para este ensayo y se inscribirán si cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. Los pacientes serán asignados al azar a uno de los dos posibles ciclos de estimulación, como se describirá.

Estimulación ovárica en fase lútea (LPOS)

Los pacientes se presentarán para una cita aproximadamente entre los días 15 y 18 de su ciclo menstrual. Si la progesterona sérica es >3 ng/ml y bHCG < 5 mUI/ml, la paciente comenzará con 450 UI de gonadotropinas inyectables diarias: 150 UI de hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) y 300 UI de FSH recombinante (rFSH) (Gonal F®, Serono o folitropina beta (Follistim®, Organo)). La rFSH específica elegida se basará en la cobertura de seguro del paciente individual. La paciente recibirá inyecciones diarias durante el curso de su estimulación y también tomará citrato de clomifeno oral 100 mg al día durante los primeros cinco días de la estimulación. La dosis de FSH se ajustará durante la estimulación (según el criterio del médico) según los niveles de estradiol sérico y la respuesta ovárica a un mínimo de ausencia de gonadotropinas y un máximo de 600 UI diarias. Ella se presentará para un ultrasonido de monitoreo folicular y análisis de sangre en suero en los días de estimulación 3-4, 5-6 y 7-8-~15. El antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (Ganirelix, Organon; y cetrorelix, Serono) se iniciará diariamente una vez que (1) el nivel de estradiol sérico alcance > 400 pg/mL, el tamaño del folículo principal sea > 13 mm, o (2) en el día 6 de estimulación . Una vez que la paciente esté lista para desencadenar la ovulación según lo determine el médico, se administrarán de 5 a 10 000 unidades de gonadotropina coriónica humana (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; o Pregnyl®: Schering-Plough). La inyección desencadenante de una paciente podría cambiarse para incluir un agonista de GnRH (es decir, 40 UI de acetato de luprolida) si se considera clínicamente necesario para la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica. A la mañana siguiente de la administración de hCG, se extraerá sangre de los pacientes y se analizará el suero para determinar la concentración de hCG para garantizar una absorción adecuada (tiempo medio de 8 a 10 horas). La extracción transvaginal de ovocitos se realizará de 35 a 37 horas después del disparo de hCG. Todos los ovocitos en metafase II se fecundarán con inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) o FIV según lo solicite la paciente y el protocolo del laboratorio. Los embriones se cultivarán hasta el estadio de blastocisto y se vitrificarán los días 5-7. Si el paciente solicita pruebas genéticas previas a la implantación para detectar aneuploidías (PGT-A), se realizará una biopsia del embrión en los días 5 a 7 del desarrollo antes de la vitrificación, y la muestra de la biopsia se enviará a un laboratorio externo para su análisis cromosómico.

Protocolo de cebado de Luteal Estradiol (E2 prime)

Los pacientes se presentarán para una cita aproximadamente entre los días 18 y 21 de su ciclo menstrual. Si la progesterona sérica es >3 ng/ml y bHCG < 5 mUI/ml, la paciente comenzará con parches de estradiol (Vivelle Dot 0,1 mg, Novartis Pharmaceuticals o Climara, Bayer) y los cambiará cada dos días. También tomará diariamente antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (Ganirelix, Organon; y cetrorelix, Serono) durante los siguientes tres días.

Luego, los pacientes se presentarán para una cita inicial con el inicio de su menstruación. Si la progesterona sérica es < 1,0 ng/mL y la bHCG < 5 mUI/mL, en el día 2 o 3 del ciclo, la paciente suspenderá los parches de estrógeno y comenzará con 450 UI de gonadotropinas inyectables diarias: 150 UI de hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) y 300 UI de FSH recombinante (rFSH) (Gonal F®, Serono; o folitropina beta (Follistim®, Organo)). La rFSH específica elegida se basará en la cobertura de seguro del paciente individual. El parche de estrógeno se quitará el día de comenzar las inyecciones de gonadotropina. La paciente recibirá inyecciones diarias durante el curso de su estimulación y también tomará citrato de clomifeno oral 100 mg al día durante los primeros cinco días de la estimulación. La dosis de FSH se ajustará durante la estimulación (según el criterio del médico) según los niveles de estradiol sérico y la respuesta ovárica a un mínimo de ausencia de gonadotropinas y un máximo de 600 UI diarias. Ella se presentará para un ultrasonido de monitoreo folicular y análisis de sangre en suero en los días de estimulación 3-4, 5-6 y 7-8-~15. El antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (Ganirelix, Organon; y cetrorelix, Serono) se iniciará diariamente una vez que (1) el nivel de estradiol sérico alcance > 400 pg/mL, el tamaño del folículo principal sea > 13 mm, o (2) en el día 6 de estimulación . Una vez que la paciente esté lista para desencadenar la ovulación según lo determine el médico, se administrarán de 5 a 10 000 unidades de gonadotropina coriónica humana (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; o Pregnyl®: Schering-Plough). La inyección desencadenante de una paciente podría cambiarse para incluir un agonista de GnRH (es decir, 40 UI de acetato de luprolida) si se considera clínicamente necesario para la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica. A la mañana siguiente de la administración de hCG, se extraerá sangre de los pacientes y se analizará el suero para determinar la concentración de hCG para garantizar una absorción adecuada (tiempo medio de 8 a 10 horas). La extracción transvaginal de ovocitos se realizará de 35 a 37 horas después del disparo de hCG. Todos los ovocitos en metafase II se fecundarán con inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) o FIV según lo solicite la paciente y el protocolo del laboratorio. Los embriones se cultivarán hasta el estadio de blastocisto y se vitrificarán los días 5-7. Si el paciente solicita pruebas genéticas preimplantacionales para aneuploidía (PGT-A), se realizará una biopsia del embrión en el día 5-7 de desarrollo antes de la vitrificación, y la muestra de la biopsia se enviará a un laboratorio externo para su análisis cromosómico.

Se compararán los resultados entre los dos protocolos de estimulación.