Próba LUTEAL: stymulacja lutealna a protokół primingu estrogenowego

Pacjentki, które będą przechodzić kontrolowaną stymulację jajników i u których rozpoznano zmniejszoną rezerwę jajnikową, zostaną wzięte pod uwagę w tym badaniu i włączone, jeśli spełniają wszystkie kryteria włączenia i braku kryteriów wykluczenia. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch możliwych cykli stymulacji, jak zostanie to opisane.

Stymulacja jajników w fazie lutealnej (LPOS)

Pacjentki zgłaszają się na wizytę około 15-18 dnia cyklu miesiączkowego. Jeśli progesteron w surowicy >3 ng/ml, a bHCG < 5 mIU/ml, pacjentka rozpocznie podawanie codziennie 450 j.m. gonadotropin do wstrzykiwań: 150 j.m. F®, Serono lub folitropina beta (Follistim®, Organo)). Wybrany konkretny rFSH będzie oparty na indywidualnym ubezpieczeniu pacjenta. Pacjentka będzie wykonywała codzienne zastrzyki w trakcie stymulacji, a także będzie przyjmowała doustnie 100 mg cytrynianu klomifenu dziennie przez pierwsze pięć dni stymulacji. Dawka FSH będzie miareczkowana podczas stymulacji (według uznania lekarza) na podstawie poziomu estradiolu w surowicy i odpowiedzi jajników na minimalną dawkę bez gonadotropin i maksymalnie 600 j.m. na dobę. W dniach 3-4, 5-6 i 7-8-~15 zgłosi się na badanie USG pęcherzyków i badania surowicy krwi. Antagonista hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) (Ganirelix, Organon i cetrorelix, Serono) będzie rozpoczynany codziennie, gdy (1) poziom estradiolu w surowicy osiągnie > 400 pg/ml, wielkość pęcherzyka ołowiowego > 13 mm lub (2) w 6. dniu stymulacji . Gdy pacjentka będzie gotowa do wywołania owulacji, zgodnie z ustaleniami lekarza, zostanie podane 5-10 000 jednostek ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; lub Pregnyl®: Schering-Plough). Zastrzyk spustowy pacjentki można zmienić, tak aby zawierał agonistę GnRH (tj. octan luprolidu 40 j.m.), jeśli zostanie to uznane za klinicznie konieczne w celu zapobiegania zespołowi hiperstymulacji jajników. Rano po podaniu hCG zostanie pobrana krew pacjentów i zbadana surowica pod kątem stężenia hCG w celu zapewnienia odpowiedniej absorpcji (średni czas 8-10 godzin). Przezpochwowe pobranie oocytów zostanie przeprowadzone 35 do 37 godzin po uruchomieniu hCG. Wszystkie oocyty metafazy II zostaną zapłodnione przez wewnątrzcytoplazmatyczną iniekcję plemnika (ICSI) lub IVF na życzenie pacjentki i protokół laboratoryjny. Zarodki będą hodowane do stadium blastocysty i witryfikowane w dniach 5-7. Jeśli pacjent zażąda przedimplantacyjnych badań genetycznych w kierunku aneuploidii (PGT-A), biopsja zarodka zostanie przeprowadzona w 5-7 dniu rozwoju przed witryfikacją, a próbka z biopsji zostanie wysłana do zewnętrznego laboratorium w celu analizy chromosomów.

Protokół primingu Luteal Estradiol (E2 prim)

Pacjentki zgłaszają się na wizytę około 18-21 dnia cyklu miesiączkowego. Jeśli progesteron w surowicy >3 ng/ml, a bHCG < 5 mIU/ml, pacjentka rozpocznie stosowanie plastrów z estradiolem (Vivelle Dot 0,1 mg, Novartis Pharmaceuticals lub Climara, Bayer) i zmienia je co drugi dzień. Będzie również codziennie przyjmować antagonistę hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) (Ganirelix, Organon i cetrorelix, Serono) przez kolejne trzy dni.

Następnie pacjentki zgłaszają się na wizytę wyjściową z początkiem miesiączki. Jeśli progesteron w surowicy < 1,0 ng/ml, a bHCG < 5 mIU/ml, w dniu cyklu 2-3 pacjentka przerwie plastry estrogenowe i rozpocznie 450 j.m. gonadotropin do wstrzykiwań dziennie: 150 j.m. hMG (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals) i 300 IU rekombinowanego FSH (rFSH) (Gonal F®, Serono; lub Follitropin beta (Follistim®, Organo)). Wybrany konkretny rFSH będzie oparty na indywidualnym ubezpieczeniu pacjenta. Plaster estrogenowy zostanie usunięty w dniu rozpoczęcia wstrzyknięć gonadotropin. Pacjentka będzie wykonywała codzienne zastrzyki w trakcie stymulacji, a także będzie przyjmowała doustnie 100 mg cytrynianu klomifenu dziennie przez pierwsze pięć dni stymulacji. Dawka FSH będzie miareczkowana podczas stymulacji (według uznania lekarza) na podstawie poziomu estradiolu w surowicy i odpowiedzi jajników na minimalną dawkę bez gonadotropin i maksymalnie 600 j.m. na dobę. W dniach 3-4, 5-6 i 7-8-~15 zgłosi się na badanie USG pęcherzyków i badania surowicy krwi. Antagonista hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) (Ganirelix, Organon i cetrorelix, Serono) będzie rozpoczynany codziennie, gdy (1) poziom estradiolu w surowicy osiągnie > 400 pg/ml, wielkość pęcherzyka ołowiowego > 13 mm lub (2) w 6. dniu stymulacji . Gdy pacjentka będzie gotowa do wywołania owulacji, zgodnie z ustaleniami lekarza, zostanie podane 5-10 000 jednostek ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (Novarel®: Ferring Pharmaceuticals; lub Pregnyl®: Schering-Plough). Zastrzyk spustowy pacjentki można zmienić, tak aby zawierał agonistę GnRH (tj. octan luprolidu 40 j.m.), jeśli zostanie to uznane za klinicznie konieczne w celu zapobiegania zespołowi hiperstymulacji jajników. Rano po podaniu hCG zostanie pobrana krew pacjentów i zbadana surowica pod kątem stężenia hCG w celu zapewnienia odpowiedniej absorpcji (średni czas 8-10 godzin). Przezpochwowe pobranie oocytów zostanie przeprowadzone 35 do 37 godzin po uruchomieniu hCG. Wszystkie oocyty metafazy II zostaną zapłodnione przez wewnątrzcytoplazmatyczną iniekcję plemnika (ICSI) lub IVF na życzenie pacjentki i protokół laboratoryjny. Zarodki będą hodowane do stadium blastocysty i witryfikowane w dniach 5-7. Jeśli pacjent zażąda przedimplantacyjnych badań genetycznych w kierunku aneuploidii (PGT-A), biopsja zarodka zostanie przeprowadzona w 5-7 dniu rozwoju przed witryfikacją, a próbka z biopsji zostanie wysłana do zewnętrznego laboratorium w celu analizy chromosomów.

Wyniki między dwoma protokołami stymulacji zostaną porównane.