Dopaminergní dysfunkce u pozdních životních depresí (D3)

Pozdní životní deprese (LLD) je převládající, invalidizující a někdy smrtelný stav, pro který jsou v současnosti dostupné léčby často neúčinné. Žádná předchozí studie komplexně nezkoumala chování závislé na dopaminu (tj. zpracování odměny, kognice, motorické funkce) u LLD a žádná neintegrovala pozitronovou emisní tomografii (PET), multimodální zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), neuropsychologické hodnocení a hodnocení mobility. Pokud by kognitivní a motorické zpomalení mělo za následek změněné rozhodování založené na úsilí, jak výzkumníci předpokládají, vývoj léčby se může posunout od řešení nálady a hédonických reakcí k usnadnění poznávání a pohybu, snížení nákladů na úsilí dobrovolného chování a podpoře aktivace chování.

Do této studie ve Vanderbilt University Medical Center (VUMC) bude zařazeno 80 hodnotitelných starších ambulantních pacientů s depresí s prokázanou dopaminergní dysfunkcí, charakterizovanou buď jako zpomalená rychlost zpracování, rychlost motoru nebo rychlost chůze. Aby bylo možné oddělit účinky deprese od změn souvisejících s věkem, dokončí základní hodnocení také 50 nikdy nedeprimovaných starších. Hodnocení zahrnují PET zobrazení hustoty receptorů, neuromelanin-senzitivní MRI (NM-MRI) měření nigrostriatálního stavu, úkolově založené MRI zaměřené na rozhodování založené na úsilí a zpracování odměn a komplexní hodnocení psychiatrické, neurokognitivní a fyzické výkonnosti. Účastníci s depresí pak budou randomizováni k léčbě levodopou (L-DOPA) nebo placebem po dobu 3 týdnů, po kterých bude následovat opakovaná multimodální MRI a kognitivní/behaviorální hodnocení. Ve zkřížené fázi budou účastníci dostávat opačnou intervenci po dobu dalších 3 týdnů, po níž budou následovat pouze klinická a kognitivní hodnocení. Tato mechanická sonda nám umožňuje zkoumat příspěvky a vzájemné vztahy procesů závislých na dopaminu u LLD a hodnotit citlivost dopaminových systémů u LLD na farmakologickou stimulaci.

CÍL 1: Charakterizovat dopaminergní dysfunkci u LLD na molekulární, obvodové a behaviorální úrovni.

Hyp 1: Ve srovnání s kontrolami odpovídajícími věku a pohlaví na základní funkční MRI (fMRI) budou účastníci LLD méně ochotni vynaložit úsilí na odměny a vykazovat nižší prefrontální kortex a striatální aktivaci na úkolu Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT). Hyp 2: U všech účastníků, nižší střední mozková a striatální vazba [18F]-fallypridu a nižší signál NM-MRI v substantia nigra, pars compacta předpovídá nižší výkon napříč kognitivními doménami: Pozitivní valence (zhoršená ochota vynaložit úsilí, snížená nervová aktivace na EEfRT), kognitivní (zpomalená rychlost zpracování a exekutivní dysfunkce) a senzomotorický (zpomalená rychlost chůze). Hyp 3: U všech účastníků bude zpomalené zpracování a rychlost chůze rovněž předpovídat nižší ochotu vynaložit úsilí na EEfRT.

CÍL 2: Zkoumat citlivost dopaminových okruhů u LLD na stimulaci L-DOPA.

Hyp 1: Ve srovnání s placebem bude mít L-DOPA za následek větší normalizaci neurálních aktivací a zlepšení behaviorálního výkonu v pozitivní valenční, kognitivní a senzomotorické doméně. Hyp 2: Základní měření PET a NM-MRI zmírní účinky L-DOPA. Největší zlepšení bude pozorováno u pacientů s nejnižší výchozí vazbou [18F]-fallyprid a signálem NM-MRI.

Průzkumné cíle: 1) Zkoumat asociace základních prozánětlivých markerů s dopaminergní funkcí napříč molekulárními, okruhovými, kognitivními a behaviorálními úrovněmi analýzy. 2) Vyhodnotit trvanlivost účinků L-DOPA na kognitivní domény ve fázi křížení.