Disfunción dopaminérgica en la depresión de la vejez (D3)

La depresión en la vejez (LLD, por sus siglas en inglés) es una afección prevalente, incapacitante y, en ocasiones, letal para la cual los tratamientos actualmente disponibles a menudo son ineficaces. Ningún estudio anterior ha examinado exhaustivamente los comportamientos dependientes de la dopamina (es decir, el procesamiento de recompensas, la cognición, la función motora) en LLD, y ninguno ha integrado la tomografía por emisión de positrones (PET), la resonancia magnética (RM) multimodal, la evaluación neuropsicológica y las evaluaciones de movilidad. En caso de que la ralentización cognitiva y motora resulte en una toma de decisiones alterada basada en el esfuerzo, como plantean los investigadores, el desarrollo del tratamiento puede pasar de abordar el estado de ánimo y las respuestas hedónicas a facilitar la cognición y el movimiento, reduciendo el costo del esfuerzo del comportamiento voluntario y promoviendo la activación conductual.

Este estudio en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (VUMC) inscribirá a 80 pacientes ambulatorios ancianos deprimidos evaluables con evidencia de disfunción dopaminérgica, caracterizada como velocidad de procesamiento, velocidad motora o velocidad de la marcha más lentas. Para desentrañar los efectos de la depresión de los cambios relacionados con la edad, 50 ancianos que nunca se han sentido deprimidos también completarán la evaluación inicial. Las evaluaciones incluyen imágenes de PET de la densidad del receptor, medición de IRM sensible a la neuromelanina (NM-MRI) del estado nigroestriatal, IRM basada en tareas enfocada en la toma de decisiones basada en el esfuerzo y el procesamiento de recompensas, y una evaluación psiquiátrica, neurocognitiva y de rendimiento físico integral. Luego, los participantes deprimidos serán asignados al azar a levodopa (L-DOPA) o placebo durante 3 semanas, seguido de una resonancia magnética multimodal repetida y evaluaciones cognitivas/conductuales. En una fase cruzada, los participantes recibirán la intervención opuesta durante 3 semanas adicionales seguidas únicamente de evaluaciones clínicas y cognitivas. Esta sonda mecanicista nos permite examinar las contribuciones y las interrelaciones de los procesos dependientes de dopamina en LLD y evaluar la capacidad de respuesta de los sistemas de dopamina en LLD a la estimulación farmacológica.

OBJETIVO 1: Caracterizar la disfunción dopaminérgica en LLD a nivel molecular, de circuito y de comportamiento.

Hyp 1: en comparación con los controles emparejados por edad y género en la resonancia magnética funcional de referencia (fMRI), los participantes de LLD estarán menos dispuestos a gastar esfuerzo para obtener recompensas y exhibirán una corteza prefrontal más baja y una activación del cuerpo estriado en la Tarea de gasto de esfuerzo para recompensas (EEfRT). Hyp 2: En todos los participantes, la unión de [18F]-fallypride en el cerebro medio inferior y el cuerpo estriado, y una señal de RM-NM más baja en la sustancia negra, la pars compacta predirá un rendimiento más bajo en los dominios cognitivos: Valencia positiva (deterioro de la voluntad de esforzarse, disminución de los nervios activaciones en el EEfRT), Cognitivo (velocidad de procesamiento más lenta y disfunción ejecutiva) y Sensoriomotor (velocidad de marcha más lenta). Hyp 3: En todos los participantes, el procesamiento lento y la velocidad de la marcha también predecirán una menor disposición a esforzarse en la EEfRT.

OBJETIVO 2: Examinar la capacidad de respuesta de los circuitos de dopamina en LLD a la estimulación con L-DOPA.

Hyp 1: en comparación con el placebo, la L-DOPA dará como resultado una mayor normalización de las activaciones neuronales y un mejor rendimiento conductual en los dominios de valencia positiva, cognitiva y sensoriomotora. Hip 2: Las medidas iniciales de PET y NM-MRI moderarán los efectos de la L-DOPA. Las mayores mejoras se observarán en aquellos con la señal de NM-MRI y la unión de [18F]-fallypride de referencia más baja.

Objetivos exploratorios: 1) Investigar las asociaciones de marcadores proinflamatorios basales con la función dopaminérgica a través de niveles de análisis moleculares, de circuitos, cognitivos y conductuales. 2) Evaluar la durabilidad de los efectos de la L-DOPA en los dominios cognitivos en la fase de cruce.