Disfunção dopaminérgica na depressão tardia (D3)

A depressão tardia (LLD) é uma condição prevalente, incapacitante e, às vezes, letal, para a qual os tratamentos atualmente disponíveis são frequentemente ineficazes. Nenhum estudo anterior examinou de forma abrangente os comportamentos dependentes de dopamina (ou seja, processamento de recompensa, cognição, função motora) em LLD, e nenhum integrou tomografia por emissão de pósitrons (PET), ressonância magnética multimodal (MRI), avaliação neuropsicológica e avaliações de mobilidade. Se a lentidão cognitiva e motora resultar em tomada de decisão baseada em esforço alterada, como os pesquisadores supõem, o desenvolvimento do tratamento pode mudar de abordar o humor e as respostas hedônicas para facilitar a cognição e o movimento, reduzindo o custo do esforço do comportamento voluntário e promovendo a ativação comportamental.

Este estudo no Vanderbilt University Medical Center (VUMC) incluirá 80 pacientes ambulatoriais deprimidos idosos avaliáveis ​​com evidência de disfunção dopaminérgica, caracterizada como velocidade de processamento lenta, velocidade motora ou velocidade de marcha. Para separar os efeitos da depressão das mudanças relacionadas à idade, 50 idosos nunca deprimidos também completarão a avaliação inicial. As avaliações incluem imagens de PET da densidade do receptor, ressonância magnética sensível à neuromelanina (NM-MRI) medição do status nigroestriatal, ressonância magnética baseada em tarefas focada na tomada de decisão baseada em esforço e processamento de recompensa e avaliação abrangente de desempenho psiquiátrico, neurocognitivo e físico. Os participantes deprimidos serão randomizados para levodopa (L-DOPA) ou placebo por 3 semanas, seguidos por ressonância magnética multimodal repetida e avaliações cognitivas/comportamentais. Em uma fase cruzada, os participantes receberão a intervenção oposta por mais 3 semanas, seguidas apenas por avaliações clínicas e cognitivas. Esta sonda mecanística nos permite examinar as contribuições e inter-relações dos processos dependentes de dopamina no LLD e avaliar a responsividade dos sistemas de dopamina no LLD à estimulação farmacológica.

OBJETIVO 1: Caracterizar a disfunção dopaminérgica na LLD nos níveis molecular, de circuito e comportamental.

Hipo 1: Em comparação com controles pareados por idade e gênero na linha de base de ressonância magnética funcional (fMRI), os participantes do LLD estarão menos dispostos a despender esforço por recompensas e exibirão menor córtex pré-frontal e ativação estriatal na tarefa Effort Expenditure for Rewards (EEfRT). Hyp 2: Em todos os participantes, mesencéfalo inferior e estriatal [18F]-ligação fallypride, e menor sinal NM-MRI na substância negra, pars compacta irá prever desempenho inferior em domínios cognitivos: Valência Positiva (vontade prejudicada de gastar esforço, diminuição neural ativações no EEfRT), Cognitivo (velocidade de processamento lenta e disfunção executiva) e Sensorimotor (velocidade de marcha lenta). Hipótese 3: Em todos os participantes, o processamento lento e a velocidade da marcha também predizem menor disposição para despender esforço no EEfRT.

OBJETIVO 2: Examinar a responsividade dos circuitos de dopamina no LLD à estimulação com L-DOPA.

Hipo 1: Em comparação com o placebo, a L-DOPA resultará em maior normalização das ativações neurais e desempenho comportamental aprimorado nos domínios de valência positiva, cognitivo e sensório-motor. Hipo 2: Medidas iniciais de PET e NM-MRI irão moderar os efeitos da L-DOPA. As maiores melhorias serão observadas naqueles com a menor ligação de base [18F]-faliprida e sinal NM-MRI.

Objetivos exploratórios: 1) Investigar associações de marcadores pró-inflamatórios basais com função dopaminérgica em níveis de análise molecular, de circuito, cognitivo e comportamental. 2) Avaliar a durabilidade dos efeitos da L-DOPA nos domínios cognitivos na fase de crossover.