Dopaminerg dysfunktion i senlivsdepression (D3)

Senlivsdepression (LLD) är ett utbrett, handikappande och ibland dödligt tillstånd för vilket för närvarande tillgängliga behandlingar ofta är ineffektiva. Ingen tidigare studie har heltäckande undersökt dopaminberoende beteenden (d.v.s. belöningsbearbetning, kognition, motorisk funktion) i LLD, och ingen har integrerad positronemissionstomografi (PET), multimodal magnetisk resonanstomografi (MRT), neuropsykologisk utvärdering och mobilitetsbedömningar. Skulle kognitiv och motorisk avmattning resultera i ändrat ansträngningsbaserat beslutsfattande som forskare antar, kan behandlingsutvecklingen skifta från att ta itu med humör och hedoniska svar till att underlätta kognition och rörelse, minska ansträngningskostnaderna för frivilligt beteende och främja beteendeaktivering.

Denna studie vid Vanderbilt University Medical Center (VUMC) kommer att registrera 80 utvärderbara äldre deprimerade öppenvårdspatienter med tecken på dopaminerg dysfunktion, kännetecknad som antingen långsammare bearbetningshastighet, motorhastighet eller gånghastighet. För att lösa depressionseffekter från åldersrelaterade förändringar kommer 50 aldrig deprimerade äldre också att slutföra baslinjeutvärderingen. Bedömningar inkluderar PET-avbildning av receptordensitet, neuromelaninkänslig MRI (NM-MRI) mätning av nigrostriatal status, uppgiftsbaserad MRI fokuserad på ansträngningsbaserat beslutsfattande och belöningsbearbetning, och omfattande psykiatrisk, neurokognitiv och fysisk prestationsutvärdering. Deprimerade deltagare kommer sedan att randomiseras till levodopa (L-DOPA) eller placebo i 3 veckor, följt av upprepad multimodal MRT och kognitiva/beteendebedömningar. I en korsningsfas kommer deltagarna att få motsatt intervention under ytterligare 3 veckor följt av endast kliniska och kognitiva bedömningar. Denna mekanistiska sond låter oss undersöka bidragen och sambanden mellan dopaminberoende processer i LLD och utvärdera responsiviteten hos dopaminsystem i LLD för farmakologisk stimulering.

SYFTE 1: Att karakterisera dopaminerg dysfunktion i LLD på molekylär, krets- och beteendenivå.

Hyp 1: Jämfört med ålders- och könsmatchade kontroller på baslinjefunktionell MRI (fMRI), kommer LLD-deltagare att vara mindre villiga att lägga ner ansträngning för belöningar och uppvisa lägre prefrontal cortex och striatal aktivering på Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT). Hyp 2: För alla deltagare, lägre mellanhjärna och striatala [18F]-fallyprid-bindning, och lägre NM-MRI-signal i substantia nigra, kommer pars compacta att förutsäga lägre prestanda över kognitiva domäner: Positiv valens (försämrad vilja att lägga ansträngning, minskad neural aktiveringar på EEfRT), kognitiv (långsam processhastighet och exekutiv dysfunktion) och Sensorimotor (långsam gånghastighet). Hyp 3: För alla deltagare kommer saktad bearbetning och gånghastighet likaså att förutsäga lägre vilja att lägga kraft på EEfRT.

SYFTE 2: Att undersöka responsiviteten hos dopaminkretsar i LLD för stimulering med L-DOPA.

Hyp 1: Jämfört med placebo kommer L-DOPA att resultera i större normalisering av neurala aktiveringar och förbättrad beteendeprestanda i positiv valens, kognitiva och sensoriska motoriska domäner. Hyp 2: Baslinje-PET- och NM-MRI-åtgärder kommer att dämpa L-DOPA-effekter. De största förbättringarna kommer att observeras hos dem med lägst baslinje [18F]-fallypridbindning och NM-MRI-signal.

Explorativa mål: 1) Att undersöka associationer av proinflammatoriska markörer vid baslinje med dopaminerg funktion över molekylära, kretslopp, kognitiva och beteendemässiga analysnivåer. 2) Att utvärdera hållbarheten hos L-DOPA-effekter på kognitiva domäner i överkorsningsfasen.