Dopaminerg dysfunktion i sen-livsdepression (D3)

Senlivsdepression (LLD) er en udbredt, invaliderende og til tider dødelig tilstand, som i øjeblikket tilgængelige behandlinger ofte er ineffektive for. Ingen tidligere undersøgelse har omfattende undersøgt dopaminafhængig adfærd (dvs. belønningsbehandling, kognition, motorisk funktion) i LLD, og ​​ingen har integreret positronemissionstomografi (PET), multimodal magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), neuropsykologisk evaluering og mobilitetsvurderinger. Skulle kognitiv og motorisk opbremsning resultere i ændret indsatsbaseret beslutningstagning, som forskere antager, kan behandlingsudvikling skifte fra at adressere humør og hedoniske reaktioner til at lette kognition og bevægelse, reducere indsatsomkostningerne ved frivillig adfærd og fremme adfærdsaktivering.

Denne undersøgelse ved Vanderbilt University Medical Center (VUMC) vil indskrive 80 evaluerbare ældre deprimerede ambulante patienter med tegn på dopaminerg dysfunktion, karakteriseret som enten nedsat behandlingshastighed, motorhastighed eller ganghastighed. For at adskille depressionseffekter fra aldersrelaterede ændringer, vil 50 aldrig-deprimerede ældre også gennemføre baseline-evalueringen. Vurderinger omfatter PET-billeddannelse af receptortæthed, neuromelaninfølsom MR (NM-MRI) måling af nigrostriatal status, opgavebaseret MR med fokus på indsatsbaseret beslutningstagning og belønningsbehandling og omfattende psykiatrisk, neurokognitiv og fysisk præstationsevaluering. Deprimerede deltagere vil derefter blive randomiseret til levodopa (L-DOPA) eller placebo i 3 uger, efterfulgt af gentagen multimodal MR og kognitive/adfærdsmæssige vurderinger. I en cross-over fase vil deltagerne modtage den modsatte intervention i yderligere 3 uger efterfulgt af kun kliniske og kognitive vurderinger. Denne mekanistiske sonde giver os mulighed for at undersøge bidragene og indbyrdes sammenhænge mellem dopaminafhængige processer i LLD og evaluere responsiviteten af ​​dopaminsystemer i LLD til farmakologisk stimulering.

MÅL 1: At karakterisere dopaminerg dysfunktion i LLD på molekylært, kredsløbs- og adfærdsniveau.

Hyp 1: Sammenlignet med alders- og kønsmatchede kontroller på baseline funktionel MRI (fMRI), vil LLD-deltagere være mindre villige til at bruge kræfter på belønninger og udvise lavere præfrontal cortex og striatal aktivering på Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT). Hyp 2: På tværs af alle deltagere, lavere mellemhjerne og striatal [18F]-fallypride-binding og lavere NM-MRI-signal i substantia nigra, vil pars compacta forudsige lavere ydeevne på tværs af kognitive domæner: Positiv valens (nedsat villighed til at bruge kræfter, nedsat neural aktiveringer på EEfRT), Kognitiv (forsinket behandlingshastighed og eksekutiv dysfunktion) og Sensorimotor (forsinket ganghastighed). Hyp 3: På tværs af alle deltagere vil langsom behandling og ganghastighed ligeledes forudsige lavere villighed til at bruge kræfter på EEfRT.

MÅL 2: At undersøge responsiviteten af ​​dopaminkredsløb i LLD til stimulering med L-DOPA.

Hyp 1: Sammenlignet med placebo vil L-DOPA resultere i større normalisering af neurale aktiveringer og forbedret adfærdspræstation i positiv valens, kognitiv og sansemotorisk domæne. Hyp 2: Baseline PET- og NM-MRI-foranstaltninger vil moderere L-DOPA-effekter. De største forbedringer vil blive observeret hos dem med den laveste baseline [18F]-fallyprid-binding og NM-MRI-signal.

Udforskende mål: 1) At undersøge sammenhænge mellem proinflammatoriske grundlinjemarkører med dopaminerg funktion på tværs af molekylære, kredsløbs-, kognitive og adfærdsmæssige analyseniveauer. 2) At evaluere holdbarheden af ​​L-DOPA-effekter på kognitive domæner i crossover-fasen.