Dopaminerg diszfunkció késői életű depresszióban (D3)

A késői életkori depresszió (LLD) egy elterjedt, fogyatékosságot okozó és időnként halálos állapot, amelyre a jelenleg rendelkezésre álló kezelések gyakran nem hatékonyak. Egyetlen korábbi tanulmány sem vizsgálta átfogóan a dopaminfüggő viselkedést (azaz a jutalomfeldolgozást, a megismerést, a motoros funkciót) az LLD-ben, és egyikben sem szerepelt integrált pozitronemissziós tomográfia (PET), multimodális mágneses rezonancia képalkotás (MRI), neuropszichológiai értékelés és mobilitási értékelés. Ha a kognitív és motoros lassulás az erőfeszítésen alapuló döntéshozatal megváltozását eredményezi, ahogyan azt a kutatók feltételezik, a kezelés fejlesztése a hangulati és hedonikus válaszok kezeléséről a megismerés és a mozgás megkönnyítésére, az önkéntes viselkedés erőfeszítési költségének csökkentésére és a viselkedési aktiválás előmozdítására irányulhat.

A Vanderbilt Egyetem Orvosi Központjában (VUMC) végzett tanulmányban 80 értékelhető idős, depressziós ambuláns beteget vonnak be, akiknél dopaminerg diszfunkcióra utaló jelek mutatkoznak, amelyeket vagy lelassult feldolgozási sebesség, motorsebesség vagy járási sebesség jellemez. A depressziós hatások és az életkorral összefüggő változások szétválasztása érdekében 50 soha nem depressziós idős ember is elvégzi a kiindulási értékelést. Az értékelések magukban foglalják a receptorsűrűség PET képalkotását, a nigrostriatális állapot neuromelanin-érzékeny MRI (NM-MRI) mérését, az erőfeszítésen alapuló döntéshozatalra és a jutalomfeldolgozásra összpontosító feladatalapú MRI-t, valamint az átfogó pszichiátriai, neurokognitív és fizikai teljesítményértékelést. A depressziós résztvevőket ezután randomizálják levodopára (L-DOPA) vagy placebóra 3 hétig, majd ismételt multimodális MRI-t és kognitív/viselkedési vizsgálatokat végeznek. A keresztezési fázisban a résztvevők az ellenkező beavatkozást kapják további 3 hétig, amit csak klinikai és kognitív értékelés követ. Ez a mechanikus szonda lehetővé teszi számunkra, hogy megvizsgáljuk a dopaminfüggő folyamatok hozzájárulását és összefüggéseit az LLD-ben, és értékeljük a dopaminrendszerek válaszkészségét az LLD-ben a farmakológiai stimulációra.

1. CÉL: Az LLD dopaminerg diszfunkciójának jellemzése molekuláris, áramköri és viselkedési szinten.

1. hip: Az alapvonal funkcionális MRI (fMRI) korának és nemének megfelelő kontrolljaihoz képest az LLD résztvevői kevésbé hajlandók erőfeszítéseket fektetni a jutalomért, és alacsonyabb prefrontális kéreg és striatális aktivációt mutatnak az Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT) során. 2. hip: Az összes résztvevő, az alsó középagy és striatális [18F]-fallypride kötődés, valamint az alacsonyabb NM-MRI jel a substantia nigrában, a pars compacta alacsonyabb teljesítményt jelez előre a kognitív tartományokban: Pozitív valencia (csökkent erőfeszítési hajlandóság, csökkent neurális aktiválások az EEfRT-n, kognitív (lassult feldolgozási sebesség és végrehajtói diszfunkció) és Sensorimotor (lassult járási sebesség). 3. hip: Az összes résztvevő esetében a lelassult feldolgozás és a járási sebesség szintén alacsonyabb hajlandóságot jelez előre az EEfRT-re fordított erőfeszítésekre.

2. CÉLKITŰZÉS: Megvizsgálni az LLD-ben lévő dopamin körök válaszreakcióját az L-DOPA-val történő stimulációra.

Hyp 1: A placebóhoz képest az L-DOPA az idegi aktivációk nagyobb normalizálását és a viselkedési teljesítmény javulását eredményezi a pozitív vegyérték, a kognitív és a szenzormotoros tartományokban. 2. hip: A kiindulási PET- és NM-MRI-mérések mérséklik az L-DOPA-hatásokat. A legnagyobb javulás a legalacsonyabb kiindulási [18F]-fallypride kötéssel és NM-MRI jellel rendelkezőknél figyelhető meg.

Feltárási célok: 1) A kiindulási proinflammatorikus markerek és a dopaminerg funkció közötti összefüggések vizsgálata az elemzés molekuláris, áramköri, kognitív és viselkedési szintjén. 2) Az L-DOPA kognitív doménekre kifejtett hatásainak tartósságának értékelése a keresztezési fázisban.