Dopaminerg dysfunksjon i sen-livsdepresjon (D3)

Senlivsdepresjon (LLD) er en utbredt, invalidiserende og til tider dødelig tilstand som for tiden tilgjengelige behandlinger ofte er ineffektive for. Ingen tidligere studier har omfattende undersøkt dopaminavhengig atferd (dvs. belønningsbehandling, kognisjon, motorisk funksjon) i LLD, og ​​ingen har integrert positronemisjonstomografi (PET), multimodal magnetisk resonansavbildning (MRI), nevropsykologisk evaluering og mobilitetsvurderinger. Skulle kognitiv og motorisk nedbremsing resultere i endret innsatsbasert beslutningstaking som forskere antar, kan behandlingsutvikling skifte fra å adressere humør og hedoniske responser mot å lette kognisjon og bevegelse, redusere innsatskostnadene ved frivillig atferd og fremme atferdsaktivering.

Denne studien ved Vanderbilt University Medical Center (VUMC) vil registrere 80 evaluerbare eldre deprimerte polikliniske pasienter med tegn på dopaminerg dysfunksjon, karakterisert som enten redusert prosesseringshastighet, motorhastighet eller ganghastighet. For å skille depresjonseffekter fra aldersrelaterte endringer, vil 50 aldri deprimerte eldste også fullføre baseline-evaluering. Vurderinger inkluderer PET-avbildning av reseptortetthet, nevromelaninsensitiv MR (NM-MRI) måling av nigrostriatal status, oppgavebasert MR fokusert på innsatsbasert beslutningstaking og belønningsbehandling, og omfattende psykiatrisk, nevrokognitiv og fysisk ytelsesevaluering. Deprimerte deltakere vil deretter bli randomisert til levodopa (L-DOPA) eller placebo i 3 uker, etterfulgt av gjentatt multimodal MR og kognitive/atferdsmessige vurderinger. I en kryssfase vil deltakerne motta motsatt intervensjon i ytterligere 3 uker etterfulgt av kun kliniske og kognitive vurderinger. Denne mekanistiske sonden lar oss undersøke bidragene og sammenhengene mellom dopaminavhengige prosesser i LLD og evaluere responsiviteten til dopaminsystemer i LLD for farmakologisk stimulering.

MÅL 1: Å karakterisere dopaminerg dysfunksjon i LLD på molekylært, krets- og atferdsnivå.

Hyp 1: Sammenlignet med alders- og kjønnsmatchede kontroller på baseline funksjonell MR (fMRI), vil LLD-deltakere være mindre villige til å bruke innsats for belønninger og vise lavere prefrontal cortex og striatal aktivering på Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT). Hyp 2: På tvers av alle deltakere, nedre midthjerne og striatal [18F]-fallypride-binding, og lavere NM-MRI-signal i substantia nigra, vil pars compacta forutsi lavere ytelse på tvers av kognitive domener: Positiv valens (nedsatt vilje til å bruke innsats, redusert nevrale aktiveringer på EEfRT), kognitiv (senket prosesseringshastighet og eksekutiv dysfunksjon), og sensorimotorisk (senket ganghastighet). Hyp 3: På tvers av alle deltakere vil redusert prosessering og ganghastighet på samme måte forutsi lavere vilje til å bruke krefter på EEfRT.

MÅL 2: Å undersøke responsiviteten til dopaminkretser i LLD for stimulering med L-DOPA.

Hyp 1: Sammenlignet med placebo, vil L-DOPA resultere i større normalisering av nevrale aktiveringer og forbedret atferdsytelse i positiv valens, kognitiv og sensorimotorisk domener. Hyp 2: Baseline PET- og NM-MRI-tiltak vil moderere L-DOPA-effekter. De største forbedringene vil bli observert hos de med lavest baseline [18F]-fallyprid-binding og NM-MRI-signal.

Undersøkende mål: 1) Å undersøke assosiasjoner av proinflammatoriske grunnlinjemarkører med dopaminerg funksjon på tvers av molekylære, kretsløp, kognitive og atferdsmessige analysenivåer. 2) For å evaluere holdbarheten til L-DOPA-effekter på kognitive domener i crossover-fasen.