Dopaminerge Dysfunktion bei Altersdepression (D3)

Late Life Depression (LLD) ist eine weit verbreitete, behindernde und manchmal tödliche Erkrankung, für die derzeit verfügbare Behandlungen oft unwirksam sind. Keine frühere Studie hat dopaminabhängige Verhaltensweisen (d. h. Belohnungsverarbeitung, Kognition, Motorik) bei LLD umfassend untersucht, und keine hat Positronen-Emissions-Tomographie (PET), multimodale Magnetresonanztomographie (MRT), neuropsychologische Bewertung und Mobilitätsbewertungen integriert. Sollte die kognitive und motorische Verlangsamung zu einer veränderten anstrengungsbasierten Entscheidungsfindung führen, wie die Forscher vermuten, könnte sich die Behandlungsentwicklung von der Behandlung von Stimmungs- und hedonischen Reaktionen hin zu einer Erleichterung von Kognition und Bewegung verlagern, die Aufwandskosten für freiwilliges Verhalten reduzieren und die Verhaltensaktivierung fördern.

In diese Studie am Vanderbilt University Medical Center (VUMC) werden 80 auswertbare ältere depressive ambulante Patienten mit Anzeichen einer dopaminergen Dysfunktion aufgenommen, die entweder als verlangsamte Verarbeitungsgeschwindigkeit, Motorgeschwindigkeit oder Ganggeschwindigkeit gekennzeichnet ist. Um Depressionseffekte von altersbedingten Veränderungen zu trennen, werden 50 nie depressive ältere Menschen auch eine Grundlinienbewertung abschließen. Die Bewertungen umfassen die PET-Bildgebung der Rezeptordichte, die Messung des nigrostriatalen Status mittels Neuromelanin-sensitiver MRT (NM-MRT), die aufgabenbasierte MRT, die sich auf die anstrengungsbasierte Entscheidungsfindung und Belohnungsverarbeitung konzentriert, sowie eine umfassende psychiatrische, neurokognitive und körperliche Leistungsbewertung. Depressive Teilnehmer werden dann 3 Wochen lang randomisiert Levodopa (L-DOPA) oder Placebo zugeteilt, gefolgt von einer wiederholten multimodalen MRT und kognitiven/Verhaltensbewertungen. In einer Cross-Over-Phase erhalten die Teilnehmer für weitere 3 Wochen die gegenteilige Intervention, gefolgt von nur klinischen und kognitiven Bewertungen. Diese mechanistische Sonde ermöglicht es uns, die Beiträge und Wechselbeziehungen dopaminabhängiger Prozesse bei LLD zu untersuchen und die Reaktionsfähigkeit von Dopaminsystemen bei LLD auf pharmakologische Stimulation zu bewerten.

ZIEL 1: Charakterisierung der dopaminergen Dysfunktion bei LLD auf molekularer, Schaltkreis- und Verhaltensebene.

Hyp 1: Im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen bei der funktionellen Basis-MRT (fMRT) sind LLD-Teilnehmer weniger bereit, sich für Belohnungen anzustrengen, und zeigen eine geringere Aktivierung des präfrontalen Kortex und des Striatums bei der Effort-Expenditure-for-Rewards-Aufgabe (EEfRT). Hyp 2: Bei allen Teilnehmern sagen die untere Mittelhirn- und Striatal-[18F]-Fallypride-Bindung und das niedrigere NM-MRT-Signal in der Substantia nigra, Pars compacta eine geringere Leistung in allen kognitiven Bereichen voraus: Positive Valenz (gestörte Bereitschaft, sich anzustrengen, verringerte neurale Aktivierungen auf dem EEFRT), kognitiv (verlangsamte Verarbeitungsgeschwindigkeit und exekutive Dysfunktion) und sensomotorisch (verlangsamte Ganggeschwindigkeit). Hyp 3: Bei allen Teilnehmern sagen eine verlangsamte Verarbeitung und Ganggeschwindigkeit ebenfalls eine geringere Bereitschaft voraus, sich beim EEFRT anzustrengen.

ZIEL 2: Untersuchung der Reaktionsfähigkeit von Dopaminschaltkreisen bei LLD auf Stimulation mit L-DOPA.

Hyp 1: Im Vergleich zu Placebo führt L-DOPA zu einer stärkeren Normalisierung neuraler Aktivierungen und einer verbesserten Verhaltensleistung in positiven Valenz-, kognitiven und sensomotorischen Domänen. Hyp 2: Baseline-PET- und NM-MRI-Maßnahmen mildern die L-DOPA-Effekte. Die größten Verbesserungen werden bei denjenigen mit der niedrigsten Grundlinien-[18F]-Fallyprid-Bindung und dem niedrigsten NM-MRI-Signal beobachtet.

Untersuchungsziele: 1) Untersuchung der Assoziationen von entzündungsfördernden Baseline-Markern mit der dopaminergen Funktion auf molekularer, Schaltkreis-, kognitiver und verhaltensbezogener Analyseebene. 2) Bewertung der Dauerhaftigkeit von L-DOPA-Wirkungen auf kognitive Domänen in der Crossover-Phase.