Plazmatické hladiny CGRP a exprese specifických mikroRNA v krevních buňkách pacientů s epizodickou a chronickou migrénou (CGRP-RNA)

Chronická migréna (CM) je vysoce invalidizující stav, který se často projevuje jako negativní vývoj epizodické migrény (EM) probíhající v průběhu let. V nedávné metaanalýze prediktorů chronifikace migrény, počet dní s bolestí hlavy >10 měsíčně ukázal nejsilnější úroveň důkazů, přičemž deprese a nízký příjem domácnosti byly podpořeny mírnými důkazy. Ve stejné metaanalýze bylo nadměrné užívání léků (MO) spojeno s nejvyšším rizikovým poměrem v modelu náhodných účinků (RR 8,82; 95% interval spolehlivosti (CI), 2,88–27), ale síla důkazů byla hodnocena jako „velmi nízká kvůli značné heterogenitě mezi studiemi.

Je pravděpodobné, že CM je výsledkem dynamické interakce více kofaktorů působících na substrát reprezentovaný agresivnějším typem migrény. Tato hypotéza by vysvětlovala, proč až 75 % subjektů s CM může spontánně kolísat kolem chronicity a epizody. Na druhou stranu, četné důkazy ukazují, že vysazení léků z nadměrného užívání vyvolává u velkého procenta subjektů klinicky významné zlepšení, přičemž míra přínosu je příliš vysoká na to, aby se dala připsat pouhému placebo efektu.

Mechanismy, které jsou základem negativního účinku MO na výsledek migrény, jsou z velké části neznámé. Mohou být zapojeny neurální mechanismy včetně kombinace nociceptivní facilitace s oslabenou inhibicí sestupné bolesti, spojené s hyperexcitabilitou trigeminu. Ztráta difuzní sestupné inhibice byla prokázána na preklinickém modelu CM s MO. V tomto rámci stojí za zmínku, že výzkumníci nedávno hlásili výrazné narušení endokanabinoidního systému u subjektů s CM a MO (CM-MO), které bylo výraznější ve srovnání s subjekty trpícími epizodickou migrénou (EM). Je zajímavé, že detoxikace indukovala u CM-MO subjektů normalizaci prahů bolesti paralelně se snížením frekvence bolesti hlavy. Předklinické studie ukazují, že triptany, specifická symptomatická léčiva proti migréně, vyvolávají stav hyperalgezie, jsou-li podávány chronicky. Je tedy možné, že léky na akutní migrénu užívané v opakovaných epizodách bolesti mohou zesílit následky aktivace nociceptorů a zvýšit pravděpodobnost následných záchvatů migrény spolu s rizikem nadměrného užívání léků.

V tomto kontextu více souběžných příčin se zdá být extrémně důležité hlouběji prozkoumat mechanismy, které se mohou podílet na CM a MO. Kalcitoninový gen související peptid (CGRP) nepochybně hraje důležitou, i když ne výlučnou, roli při vzniku migrénových bolestí hlavy. CGRP receptory jsou lokalizovány v místech zapojených do patogeneze migrény. CGRP se podílí na degranulaci žírných buněk, neurogenním zánětu a vazodilataci. Bylo ukázáno, že CGRP indukuje expresi genu InterLeukin-6 (IL-6) v makrofázích upregulací cirkulární RNA_007893, modulátoru MicroRNA-485-5p. MikroRNA (miRNA) se podílejí na tvorbě a udržování chronické bolesti a několik linií důkazů naznačuje, že specifické miRNA mohou hrát roli při migrénové bolesti. V předchozí klinické studii Andersen a kolegové zjistili zvýšenou expresi miR-34a-5p během záchvatů migrény, zatímco hladiny miR-382-5p se zvýšily také ve fázi bez záchvatu. Kromě toho se periferní exprese miR-34a-5p snížila ve slinách mladých pacientů s migrénou při medikamentózní léčbě, což naznačuje možnou roli v predikci terapeutické odpovědi. V současné době nebyl identifikován žádný spolehlivý individuální biomarker migrény a jejích podtypů, ačkoli bylo navrženo více molekul a podpořeno slibnými výsledky.

V této studii vyšetřovatelé testovali plazmatické hladiny CGRP a expresi miRNA v PBMC pacientů s EM a CM-MO, aby identifikovali jednotlivce nebo panel potenciálních biomarkerů podtypů migrény. Jako sekundární výsledek vyšetřovatelé hodnotili změny v hladinách CGRP a miRNA po detoxifikaci u subjektů s CM-MO, aby získali více poznatků o mechanismech, které se podílejí na zlepšení vzorce migrény po vysazení nadměrně užívaných léků.

Jedná se o průřezovou observační kontrolovanou studii se 2 skupinami (EM a CM-MO), integrovanou s prospektivní otevřenou intervenční studií k posouzení účinku detoxifikace ve skupině CM-MO na sledované biomarkery. Vzorky byly označeny číselnými kódy a všechna biochemická stanovení byla provedena výzkumníky, kteří byli slepí k diagnóze.

Na začátku (den 0) všichni pacienti podstoupili návštěvu neurologa z Headache Science Center, během které byly zaznamenány klinické/demografické údaje a byla zkontrolována kritéria pro zařazení/vyloučení. Pokud byla kritéria splněna, subjekty podstoupily periferní venepunkci za účelem vyhodnocení hladin CGRP, miR-382-5p a miR-34a-5p.

Pacienti s CM-MO byli hospitalizováni kvůli 7dennímu standardizovanému detoxikačnímu protokolu, který spočíval v náhlém vysazení nadužívaných léků spojených s intravenózní terapií dvakrát denně (08:00 a 16:00) izotonickým 0,9% fyziologickým roztokem chloridu sodného (NaCl). 500 ml + kyanokobalamin 2500 mcg + kyselina listová 0,70 mg + nikotinamid 12 mg + kyselina askorbová 150 mg + glutathion sodný 600 mg + delorazepam 0,5 mg. Dva měsíce po propuštění z nemocnice (den 1) se pacienti s CM-MO vrátili na kontrolní návštěvu, během níž byla zaznamenána klinická data a odebrán druhý vzorek venózní krve z jejich předloktní žíly.