Niveles plasmáticos de CGRP y expresión de microARN específicos en células sanguíneas de sujetos con migraña episódica y crónica (CGRP-RNA)

La migraña crónica (MC) es una condición altamente incapacitante que frecuentemente se manifiesta como una evolución negativa de la migraña episódica (ME) a ​​lo largo de los años. En un metanálisis reciente sobre los predictores de la cronificación de la migraña, una cantidad de días de dolor de cabeza mensuales > 10 mostró el nivel de evidencia más sólido, y la depresión y los ingresos familiares bajos se respaldaron con evidencia moderada. En el mismo metanálisis, el uso excesivo de medicamentos (OM) se asoció con el cociente de riesgos más alto en un modelo de efectos aleatorios (RR 8,82; intervalo de confianza (IC) del 95 %, 2,88-27), pero la solidez de la evidencia se calificó como "muy bajo'debido a la heterogeneidad significativa entre los estudios.

Es probable que la MC sea el resultado de la interacción dinámica de múltiples cofactores que actúan sobre un sustrato representado por un tipo de migraña más agresivo. Esta hipótesis explicaría por qué hasta el 75% de los sujetos con MC pueden fluctuar espontáneamente entre la cronicidad y la episodicidad. Por otro lado, múltiples pruebas muestran que la abstinencia del uso excesivo de medicamentos induce una mejora clínicamente significativa en un gran porcentaje de sujetos, con tasas de beneficio que son demasiado altas para atribuirlas a un simple efecto placebo.

Los mecanismos que subyacen al efecto negativo de MO en el resultado de la migraña son en gran parte desconocidos. Pueden estar involucrados mecanismos neurales que incluyen una combinación de facilitación nociceptiva con inhibición del dolor descendente debilitada, asociada con hiperexcitabilidad del trigémino. La pérdida de la inhibición descendente difusa se ha demostrado en un modelo preclínico de MC con MO. En este marco, vale la pena señalar que los investigadores informaron recientemente un trastorno marcado del sistema endocannabinoide en sujetos con CM y MO (CM-MO), que fue más marcado en comparación con sujetos que sufrían de migraña episódica (EM). Curiosamente, la desintoxicación indujo en sujetos CM-MO la normalización de los umbrales del dolor en paralelo con la reducción en la frecuencia del dolor de cabeza. Los estudios preclínicos muestran que los triptanes, los fármacos específicos para la migraña sintomática, inducen un estado de hiperalgesia cuando se administran de forma crónica. Por lo tanto, es posible que los medicamentos para la migraña aguda tomados en episodios repetidos de dolor puedan amplificar las consecuencias de la activación de los nociceptores y aumentar la probabilidad de ataques de migraña posteriores, junto con el riesgo de uso excesivo de medicamentos.

En este contexto de múltiples causas concurrentes, parece de suma importancia investigar con mayor profundidad los mecanismos que pueden estar involucrados en CM y MO. El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) sin duda juega un papel importante, aunque no exclusivo, en la generación de dolores de cabeza por migraña. Los receptores CGRP están localizados en los sitios involucrados en la patogénesis de la migraña. El CGRP participa en la desgranulación de los mastocitos, la inflamación neurogénica y la vasodilatación. Se ha demostrado que CGRP induce la expresión del gen InterLeukin-6 (IL-6) en macrófagos mediante la regulación positiva de RNA_007893 circular, un modulador de MicroRNA-485-5p. Los microARN (miARN) están involucrados en la generación y el mantenimiento del dolor crónico y varias líneas de evidencia sugieren que miARN específicos pueden desempeñar un papel en el dolor de la migraña. En un estudio clínico anterior, Andersen y sus colegas encontraron una mayor expresión de miR-34a-5p durante los ataques de migraña, mientras que los niveles de miR-382-5p también aumentaron en la fase libre de ataques. Además, la expresión periférica de miR-34a-5p disminuyó en la saliva de pacientes jóvenes con migraña bajo tratamiento farmacológico, lo que sugiere un posible papel en la predicción de la respuesta terapéutica. En la actualidad, no se ha identificado ningún biomarcador individual fiable de la migraña y sus subtipos, aunque se han propuesto múltiples moléculas respaldadas por resultados prometedores.

En este estudio, los investigadores analizaron los niveles plasmáticos de CGRP y la expresión de miARN en PBMC de pacientes con EM y CM-MO para identificar biomarcadores individuales o un panel de posibles biomarcadores de subtipos de migraña. Como resultado secundario, los investigadores evaluaron los cambios en los niveles de CGRP y miARN después de la desintoxicación en sujetos con CM-MO para recopilar más información sobre los mecanismos que están involucrados en la mejora del patrón de migraña luego de la retirada de los medicamentos usados ​​en exceso.

Este es un estudio observacional controlado transversal con 2 grupos (EM y CM-MO), integrado con un ensayo intervencionista prospectivo abierto para evaluar el efecto de la desintoxicación en el grupo CM-MO sobre los biomarcadores de interés. Las muestras se etiquetaron con códigos numéricos y todas las determinaciones bioquímicas fueron realizadas por investigadores que desconocían el diagnóstico.

Al inicio del estudio (día 0), todos los pacientes se sometieron a una visita con un neurólogo del Headache Science Center durante la cual se registraron los datos clínicos/demográficos y se verificaron los criterios de inclusión/exclusión. Si se cumplieron los criterios, los sujetos se sometieron a punción venosa periférica para la evaluación de los niveles de CGRP, miR-382-5p y miR-34a-5p.

Los pacientes con CM-MO fueron hospitalizados para un protocolo estandarizado de desintoxicación de 7 días, consistente en la suspensión abrupta de los medicamentos sobreutilizados asociados a la terapia intravenosa dos veces al día (08:00 a. m. y 4:00 p. m.) con solución salina isotónica de cloruro de sodio (NaCl) al 0,9 %. 500 ml + cianocobalamina 2500 mcg + ácido fólico 0,70 mg + nicotinamida 12 mg + ácido ascórbico 150 mg + glutatión sódico 600 mg + delorazepam 0,5 mg. Dos meses después del alta hospitalaria (Día 1), los pacientes CM-MO regresaron para una visita de seguimiento, durante la cual se registraron los datos clínicos y se obtuvo una segunda muestra de sangre venosa de su vena antecubital.