Poziomy CGRP w osoczu i ekspresja specyficznych mikroRNA w komórkach krwi pacjentów z epizodyczną i przewlekłą migreną (CGRP-RNA)

Przewlekła migrena (CM) jest stanem wysoce upośledzającym, który często objawia się jako negatywna ewolucja migreny epizodycznej (EM) trwająca latami. W niedawnej metaanalizie dotyczącej predyktorów przewlekłości migreny liczba miesięcznych dni z bólem głowy >10 wykazała najsilniejszy poziom dowodów, przy czym depresja i niskie dochody gospodarstw domowych były poparte umiarkowanymi dowodami. W tej samej metaanalizie nadużywanie leków (MO) było związane z najwyższym współczynnikiem ryzyka w modelu efektów losowych (RR 8,82; 95% przedział ufności (CI), 2,88-27), ale siła dowodów została oceniona jako „bardzo niski” ze względu na znaczną niejednorodność badań.

Jest prawdopodobne, że migrena jest wynikiem dynamicznej interakcji wielu kofaktorów działających na podłoże reprezentowane przez bardziej agresywny typ migreny. Hipoteza ta wyjaśniałaby, dlaczego aż 75% pacjentów z miopatią miopatii może spontanicznie oscylować wokół chroniczności i epizodyczności. Z drugiej strony wiele dowodów wskazuje, że odstawienie nadużywanych leków powoduje klinicznie znaczącą poprawę u dużego odsetka pacjentów, przy czym wskaźniki korzyści są zbyt wysokie, aby można je było przypisać prostemu efektowi placebo.

Mechanizmy leżące u podstaw negatywnego wpływu MO na przebieg migreny są w dużej mierze nieznane. Mogą być zaangażowane mechanizmy nerwowe, w tym połączenie torowania nocyceptywnego z osłabionym hamowaniem bólu zstępującego, związane z nadpobudliwością nerwu trójdzielnego. Utratę rozproszonego hamowania zstępującego wykazano w przedklinicznym modelu CM z MO. W tym kontekście warto zauważyć, że badacze niedawno zgłosili wyraźne zaburzenie układu endokannabinoidowego u osób z CM i MO (CM-MO), które było bardziej wyraźne w porównaniu z osobami cierpiącymi na epizodyczną migrenę (EM). Co ciekawe, detoksykacja wywołała u pacjentów z CM-MO normalizację progów bólu, której towarzyszyło zmniejszenie częstotliwości bólu głowy. Badania przedkliniczne wykazały, że tryptany, specyficzne leki objawowe na migrenę, przy długotrwałym stosowaniu wywołują stan hiperalgezji. Tak więc możliwe jest, że ostre leki migrenowe przyjmowane w powtarzających się epizodach bólu mogą nasilać konsekwencje aktywacji nocyceptorów i zwiększać prawdopodobieństwo kolejnych napadów migreny, wraz z ryzykiem nadużywania leków.

W kontekście wielu współistniejących przyczyn niezwykle ważne wydaje się głębsze zbadanie mechanizmów, które mogą być zaangażowane w CM i MO. Peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) niewątpliwie odgrywa ważną, choć nie wyłączną, rolę w powstawaniu migrenowych bólów głowy. Receptory CGRP są zlokalizowane w miejscach zaangażowanych w patogenezę migreny. CGRP bierze udział w degranulacji komórek tucznych, zapaleniu neurogennym i rozszerzaniu naczyń. Wykazano, że CGRP indukuje ekspresję genu InterLeukin-6 (IL-6) w makrofagach poprzez regulację w górę kolistego RNA_007893, modulatora MicroRNA-485-5p. MikroRNA (miRNA) są zaangażowane w generowanie i utrzymywanie się przewlekłego bólu, a kilka linii dowodów sugeruje, że określone miRNA mogą odgrywać rolę w bólu migrenowym. W poprzednim badaniu klinicznym Andersen i współpracownicy stwierdzili zwiększoną ekspresję miR-34a-5p podczas ataków migreny, podczas gdy poziomy miR-382-5p wzrastały również w fazie wolnej od napadów. Ponadto obwodowa ekspresja miR-34a-5p zmniejszyła się w ślinie młodych pacjentów z migreną poddanych leczeniu farmakologicznemu, co sugeruje możliwą rolę w przewidywaniu odpowiedzi terapeutycznej. Obecnie nie zidentyfikowano żadnego wiarygodnego indywidualnego biomarkera migreny i jej podtypów, chociaż zaproponowano wiele cząsteczek i poparto obiecującymi wynikami.

W tym badaniu badacze oceniali poziomy CGRP w osoczu i ekspresję miRNA w PBMC pacjentów z EM i CM-MO w celu zidentyfikowania pojedynczego lub panelu potencjalnych biomarkerów podtypów migreny. Jako drugorzędny wynik badacze ocenili zmiany poziomów CGRP i miRNA po detoksykacji u osób z CM-MO, aby zebrać więcej informacji na temat mechanizmów, które są zaangażowane w poprawę wzorca migreny po odstawieniu nadużywanych leków.

Jest to przekrojowe kontrolowane badanie obserwacyjne z 2 grupami (EM i CM-MO), zintegrowane z prospektywnym otwartym badaniem interwencyjnym w celu oceny wpływu detoksykacji w grupie CM-MO na interesujące biomarkery. Próbki oznaczono kodami numerycznymi, a wszystkie oznaczenia biochemiczne zostały przeprowadzone przez badaczy, którzy nie znali diagnozy.

Na początku badania (dzień 0) wszyscy pacjenci przeszli wizytę u neurologa z Headache Science Center, podczas której zarejestrowano dane kliniczne/demograficzne i sprawdzono kryteria włączenia/wyłączenia. Jeśli kryteria zostały spełnione, pacjenci przeszli nakłucie żyły obwodowej w celu oceny poziomów CGRP, miR-382-5p i miR-34a-5p.

Pacjenci z CM-MO byli hospitalizowani w celu 7-dniowego standardowego protokołu detoksykacji, polegającego na nagłym odstawieniu nadużywanych leków związanych z terapią dożylną dwa razy dziennie (08:00 i 16:00) izotonicznym 0,9% roztworem chlorku sodu (NaCl) 500 ml + cyjanokobalamina 2500 mcg + kwas foliowy 0,70 mg + nikotynamid 12 mg + kwas askorbinowy 150 mg + glutation sodowy 600 mg + delorazepam 0,5 mg. Dwa miesiące po wypisaniu ze szpitala (dzień 1) pacjenci z CM-MO wrócili na wizytę kontrolną, podczas której zarejestrowano dane kliniczne i pobrano drugą próbkę krwi żylnej z żyły przedłokciowej.