Плазменные уровни CGRP и экспрессия специфических микроРНК в клетках крови субъектов с эпизодической и хронической мигренью (CGRP-RNA)

Хроническая мигрень (ХМ) представляет собой крайне инвалидизирующее состояние, которое часто проявляется как негативная эволюция эпизодической мигрени (ЭМ), происходящая на протяжении многих лет. В недавнем метаанализе предикторов хронизации мигрени количество дней с головной болью в месяц > 10 показало самый сильный уровень доказательств, при этом депрессия и низкий доход домохозяйства подтверждаются умеренными доказательствами. В том же мета-анализе злоупотребление лекарствами (ЗЛ) было связано с самым высоким коэффициентом риска в модели случайных эффектов (ОР 8,82; 95% доверительный интервал (ДИ), 2,88–27), но сила доказательств была оценена как «очень высокая». низкая из-за существенной неоднородности исследований.

Вполне вероятно, что ВМ является результатом динамического взаимодействия множества кофакторов, действующих на субстрат, представленный более агрессивным типом мигрени. Эта гипотеза могла бы объяснить, почему целых 75% субъектов ВМ могут спонтанно колебаться вокруг хронического и эпизодического характера. С другой стороны, многочисленные доказательства показывают, что отказ от чрезмерного употребления лекарств вызывает клинически значимое улучшение у большого процента субъектов, при этом показатели пользы слишком высоки, чтобы их можно было приписать простому эффекту плацебо.

Механизмы, лежащие в основе негативного влияния МО на исход мигрени, в значительной степени неизвестны. Могут быть задействованы нервные механизмы, включая сочетание ноцицептивной фасилитации с ослабленным нисходящим торможением боли, связанное с повышенной возбудимостью тройничного нерва. Утрата диффузного нисходящего торможения была продемонстрирована на доклинической модели ВМ с МО. В этой связи стоит отметить, что исследователи недавно сообщили о заметном нарушении эндоканнабиноидной системы у субъектов с ВМ и МО (ВМ-МО), которое было более выраженным по сравнению с субъектами, страдающими эпизодической мигренью (ЭМ). Интересно, что детоксикация, вызванная CM-MO, приводит к нормализации болевых порогов параллельно со снижением частоты головной боли. Доклинические исследования показывают, что триптаны, специфические симптоматические препараты от мигрени, вызывают состояние гипералгезии при длительном введении. Таким образом, вполне возможно, что лекарства от острой мигрени, принимаемые при повторяющихся эпизодах боли, могут усиливать последствия активации ноцицепторов и увеличивать вероятность последующих приступов мигрени вместе с риском чрезмерного использования лекарств.

В этом контексте множественных одновременных причин представляется чрезвычайно важным более глубокое исследование механизмов, которые могут быть вовлечены в КМ и МО. Пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), несомненно, играет важную, хотя и не исключительную, роль в возникновении мигренозных головных болей. Рецепторы CGRP локализованы в участках, вовлеченных в патогенез мигрени. CGRP участвует в дегрануляции тучных клеток, нейрогенном воспалении и вазодилатации. Было показано, что CGRP индуцирует экспрессию гена интерлейкина-6 (IL-6) в макрофагах за счет усиления кольцевой РНК_007893, модулятора микроРНК-485-5p. МикроРНК (миРНК) участвуют в возникновении и поддержании хронической боли, и несколько линий доказательств указывают на то, что специфические микроРНК могут играть роль в боли при мигрени. В предыдущем клиническом исследовании Андерсен и его коллеги обнаружили повышенную экспрессию miR-34a-5p во время приступов мигрени, в то время как уровни miR-382-5p увеличивались также в фазе без приступов. Кроме того, периферическая экспрессия миР-34a-5p снижалась в слюне молодых пациентов с мигренью при лечении лекарствами, что указывает на возможную роль в прогнозировании терапевтического ответа. В настоящее время не было идентифицировано ни одного надежного индивидуального биомаркера мигрени и ее подтипов, хотя было предложено несколько молекул и подтверждены многообещающими результатами.

В этом исследовании исследователи проанализировали уровни CGRP в плазме и экспрессию miRNAs в PBMC пациентов с EM и CM-MO, чтобы идентифицировать отдельных или панель потенциальных биомаркеров подтипов мигрени. В качестве вторичного результата исследователи оценили изменения уровней CGRP и miRNAs после детоксикации у субъектов с CM-MO, чтобы получить больше информации о механизмах, которые участвуют в улучшении картины мигрени после отмены чрезмерно используемых лекарств.

Это перекрестное обсервационное контролируемое исследование с 2 группами (EM и CM-MO), объединенное с проспективным открытым интервенционным исследованием для оценки влияния детоксикации в группе CM-MO на представляющие интерес биомаркеры. Образцы были помечены числовыми кодами, и все биохимические определения были выполнены исследователями, которые не знали диагноза.

На исходном уровне (день 0) все пациенты посещали невролога Научного центра головной боли, во время которого регистрировались клинические/демографические данные и проверялись критерии включения/исключения. Если критерии были соблюдены, субъекты подвергались периферической венепункции для оценки уровней CGRP, miR-382-5p и miR-34a-5p.

Пациенты с CM-MO были госпитализированы для 7-дневного стандартного протокола детоксикации, заключающегося в резкой отмене передозировки наркотиков, связанной с внутривенной терапией два раза в день (08:00 и 16:00) изотоническим 0,9% солевым раствором хлорида натрия (NaCl). 500 мл + цианокобаламин 2500 мкг + фолиевая кислота 0,70 мг + никотинамид 12 мг + аскорбиновая кислота 150 мг + глутатион натрия 600 мг + делоразепам 0,5 мг. Через два месяца после выписки из больницы (день 1) пациенты с CM-MO вернулись для последующего визита, во время которого были зарегистрированы клинические данные и взят второй образец венозной крови из их локтевой вены.