Plasmaspiegel von CGRP und Expression spezifischer microRNAs in Blutzellen von Probanden mit episodischer und chronischer Migräne (CGRP-RNA)

Chronische Migräne (CM) ist eine stark beeinträchtigende Erkrankung, die sich häufig als negative Entwicklung einer episodischen Migräne (EM) manifestiert, die über Jahre hinweg stattfindet. In einer aktuellen Metaanalyse zu den Prädiktoren der Chronifizierung der Migräne zeigte eine Anzahl von monatlichen Kopfschmerztagen > 10 die stärkste Evidenz, wobei Depressionen und ein niedriges Haushaltseinkommen durch moderate Evidenz gestützt wurden. In derselben Meta-Analyse wurde ein Medikamentenübergebrauch (MO) mit dem höchsten Risikoverhältnis in einem Modell mit zufälligen Effekten (RR 8,82; 95 % Konfidenzintervall (KI), 2,88–27) in Verbindung gebracht, aber die Stärke der Evidenz wurde mit „sehr“ bewertet niedrig'aufgrund erheblicher Heterogenität zwischen den Studien.

Es ist wahrscheinlich, dass CM das Ergebnis der dynamischen Interaktion mehrerer Co-Faktoren ist, die auf ein Substrat einwirken, das durch eine aggressivere Art von Migräne repräsentiert wird. Diese Hypothese würde erklären, warum bis zu 75 % der CM-Patienten spontan zwischen Chronizität und Episodizität schwanken können. Andererseits zeigen mehrere Belege, dass das Absetzen von überdosierten Medikamenten bei einem großen Prozentsatz der Probanden zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung führt, mit zu hohen Nutzenraten, um einem einfachen Placebo-Effekt zugeschrieben zu werden.

Die Mechanismen, die dem negativen Effekt von MO auf das Migräne-Outcome zugrunde liegen, sind weitgehend unbekannt. Neurale Mechanismen, einschließlich einer Kombination aus nozizeptiver Fazilitation mit geschwächter Hemmung des absteigenden Schmerzes, verbunden mit trigeminaler Übererregbarkeit, können beteiligt sein. Der Verlust der diffusen absteigenden Hemmung wurde in einem präklinischen Modell von CM mit MO nachgewiesen. In diesem Zusammenhang ist es erwähnenswert, dass die Forscher kürzlich über eine deutliche Störung des Endocannabinoid-Systems bei Patienten mit CM und MO (CM-MO) berichtet haben, die im Vergleich zu Patienten mit episodischer Migräne (EM) ausgeprägter war. Interessanterweise führte die Entgiftung bei CM-MO-Patienten zu einer Normalisierung der Schmerzschwellen, parallel zu einer Verringerung der Kopfschmerzhäufigkeit. Vorklinische Studien zeigen, dass Triptane, die spezifischen symptomatischen Migränemedikamente, bei chronischer Verabreichung einen Zustand der Hyperalgesie hervorrufen. Daher ist es möglich, dass Medikamente gegen akute Migräne, die bei wiederholten Schmerzepisoden eingenommen werden, die Folgen der Nozizeptoraktivierung verstärken und die Wahrscheinlichkeit nachfolgender Migräneattacken erhöhen, zusammen mit dem Risiko eines Medikamentenübergebrauchs.

In diesem Kontext mehrerer gleichzeitiger Ursachen erscheint es äußerst wichtig, die Mechanismen, die möglicherweise an CM und MO beteiligt sind, eingehender zu untersuchen. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) spielt zweifellos eine wichtige, wenn auch nicht ausschließliche, Rolle bei der Entstehung von Migränekopfschmerzen. CGRP-Rezeptoren sind an den Stellen lokalisiert, die an der Pathogenese der Migräne beteiligt sind. CGRP ist an der Degranulation von Mastzellen, neurogener Entzündung und Vasodilatation beteiligt. Es wurde gezeigt, dass CGRP die Genexpression von InterLeukin-6 (IL-6) in Makrophagen durch Hochregulierung von zirkulärer RNA_007893, einem Modulator von MicroRNA-485-5p, induziert. MicroRNAs (miRNAs) sind an der Entstehung und Aufrechterhaltung chronischer Schmerzen beteiligt, und mehrere Beweislinien deuten darauf hin, dass spezifische miRNAs eine Rolle bei Migräneschmerzen spielen können. In einer früheren klinischen Studie fanden Andersen und Kollegen eine erhöhte Expression von miR-34a-5p während Migräneattacken, während die miR-382-5p-Spiegel auch in der anfallsfreien Phase anstiegen. Darüber hinaus nahm die periphere Expression von miR-34a-5p im Speichel junger Migränepatienten unter medikamentöser Behandlung ab, was auf eine mögliche Rolle bei der Vorhersage des therapeutischen Ansprechens hindeutet. Derzeit wurde kein zuverlässiger individueller Biomarker für Migräne und ihre Subtypen identifiziert, obwohl mehrere Moleküle vorgeschlagen und durch vielversprechende Ergebnisse gestützt wurden.

In dieser Studie untersuchten die Forscher die Plasmaspiegel von CGRP und die Expression von miRNAs in PBMCs von Patienten mit EM und CM-MO, um einzelne oder eine Reihe potenzieller Biomarker von Migräne-Subtypen zu identifizieren. Als sekundäres Ergebnis bewerteten die Forscher die Veränderungen der CGRP- und miRNAs-Spiegel nach der Entgiftung bei den Probanden mit CM-MO, um mehr Einblicke in die Mechanismen zu erhalten, die an der Verbesserung des Migränemusters nach dem Absetzen der überbeanspruchten Medikamente beteiligt sind.

Dies ist eine kontrollierte Querschnitts-Beobachtungsstudie mit 2 Gruppen (EM und CM-MO), die in eine prospektive offene Interventionsstudie integriert ist, um die Wirkung der Entgiftung in der CM-MO-Gruppe auf die interessierenden Biomarker zu bewerten. Die Proben wurden mit numerischen Codes gekennzeichnet und alle biochemischen Bestimmungen wurden von Forschern durchgeführt, die für die Diagnose blind waren.

Zu Studienbeginn (Tag 0) wurden alle Patienten einem Besuch bei einem Neurologen des Headache Science Center unterzogen, bei dem klinische/demografische Daten erfasst und Einschluss-/Ausschlusskriterien überprüft wurden. Wenn die Kriterien erfüllt waren, wurde bei den Probanden eine periphere Venenpunktion zur Bewertung der CGRP-, miR-382-5p- und miR-34a-5p-Spiegel durchgeführt.

Patienten mit CM-MO wurden für ein 7-tägiges standardisiertes Entgiftungsprotokoll ins Krankenhaus eingeliefert, das darin bestand, zweimal täglich (08:00 Uhr und 16:00 Uhr) mit isotonischer 0,9%iger Natriumchlorid (NaCl)-Kochsalzlösung überstrapazierte Medikamente im Zusammenhang mit einer intravenösen Therapie abzusetzen 500 ml + Cyanocobalamin 2500 mcg + Folsäure 0,70 mg + Nicotinamid 12 mg + Ascorbinsäure 150 mg + Natriumglutathion 600 mg + Delorazepam 0,5 mg. Zwei Monate nach der Entlassung aus dem Krankenhaus (Tag 1) kehrten die CM-MO-Patienten zu einem Nachsorgebesuch zurück, bei dem klinische Daten aufgezeichnet und eine zweite venöse Blutprobe aus ihrer antekubitalen Vene entnommen wurde.