Niveaux plasmatiques de CGRP et expression de microARN spécifiques dans les cellules sanguines de sujets souffrant de migraines épisodiques et chroniques (CGRP-RNA)

La migraine chronique (MC) est une affection hautement invalidante qui se manifeste fréquemment par une évolution négative de la migraine épisodique (EM) survenant au fil des ans. Dans une méta-analyse récente sur les prédicteurs de la chronification de la migraine, un certain nombre de jours de maux de tête mensuels> 10 ont montré le niveau de preuve le plus solide, la dépression et le faible revenu du ménage étant étayés par des preuves modérées. Dans la même méta-analyse, la surconsommation de médicaments (OM) était associée au rapport de risque le plus élevé dans un modèle à effets aléatoires (RR 8,82 ; intervalle de confiance (IC) à 95 %, 2,88-27), mais la force des preuves a été jugée « très faible en raison de l'hétérogénéité substantielle entre les études.

Il est probable que la CM soit le résultat de l'interaction dynamique de plusieurs cofacteurs agissant sur un substrat représenté par un type de migraine plus agressif. Cette hypothèse expliquerait pourquoi jusqu'à 75% des sujets CM peuvent fluctuer spontanément autour de la chronicité et de l'épisodicité. D'autre part, de multiples éléments de preuve montrent que le sevrage des médicaments en surconsommation induit une amélioration cliniquement significative chez un grand pourcentage de sujets, avec des taux de bénéfice trop élevés pour être attribués à un simple effet placebo.

Les mécanismes sous-jacents à l'effet négatif du MO sur l'issue de la migraine sont largement inconnus. Des mécanismes neuronaux comprenant une combinaison de facilitation nociceptive avec une inhibition affaiblie de la douleur descendante, associée à une hyperexcitabilité du trijumeau, peuvent être impliqués. La perte de l'inhibition descendante diffuse a été démontrée dans un modèle préclinique de CM avec MO. Dans ce cadre, il convient de noter que les chercheurs ont récemment signalé un dérèglement marqué du système endocannabinoïde chez les sujets atteints de CM et MO (CM-MO), qui était plus marqué par rapport aux sujets souffrant de migraine épisodique (EM). Fait intéressant, la désintoxication induite chez les sujets CM-MO la normalisation des seuils de douleur parallèlement à la réduction de la fréquence des maux de tête. Des études précliniques montrent que les triptans, les médicaments symptomatiques spécifiques de la migraine, induisent un état d'hyperalgésie lorsqu'ils sont administrés de manière chronique. Ainsi, il est possible que les médicaments contre la migraine aiguë pris lors d'épisodes répétés de douleur amplifient les conséquences de l'activation des nocicepteurs et augmentent la probabilité de crises de migraine ultérieures, ainsi que le risque de surconsommation de médicaments.

Dans ce contexte de multiples causes concurrentes, il semble extrêmement important d'étudier plus en profondeur les mécanismes qui peuvent être impliqués dans CM et MO. Le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) joue sans aucun doute un rôle important, bien que non exclusif, dans la génération des migraines. Les récepteurs CGRP sont localisés dans les sites impliqués dans la pathogenèse de la migraine. Le CGRP est impliqué dans la dégranulation des mastocytes, l'inflammation neurogène et la vasodilatation. Il a été démontré que le CGRP induit l'expression du gène InterLeukin-6 (IL-6) dans les macrophages par régulation positive de l'ARN circulaire_007893, un modulateur du MicroARN-485-5p. Les microARN (miARN) sont impliqués dans la génération et le maintien de la douleur chronique et plusieurs sources de données suggèrent que des miARN spécifiques pourraient jouer un rôle dans la douleur migraineuse. Dans une précédente étude clinique, Andersen et ses collègues ont constaté une expression accrue de miR-34a-5p lors des crises de migraine, tandis que les niveaux de miR-382-5p augmentaient également dans la phase sans crise. De plus, l'expression périphérique de miR-34a-5p a diminué dans la salive de jeunes patients migraineux sous traitement médicamenteux, suggérant ainsi un rôle possible dans la prédiction de la réponse thérapeutique. À l'heure actuelle, aucun biomarqueur individuel fiable de la migraine et de ses sous-types n'a été identifié, bien que plusieurs molécules aient été proposées et soutenues par des résultats prometteurs.

Dans cette étude, les chercheurs ont dosé les taux plasmatiques de CGRP et l'expression des miARN dans les PBMC de patients atteints d'EM et de CM-MO afin d'identifier un individu ou un panel de biomarqueurs potentiels des sous-types de migraine. Comme résultat secondaire, les chercheurs ont évalué les changements des niveaux de CGRP et de miARN après la désintoxication chez les sujets atteints de CM-MO afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l'amélioration du schéma migraineux après le retrait des médicaments surutilisés.

Il s'agit d'une étude transversale contrôlée observationnelle avec 2 groupes (EM et CM-MO), intégrée à un essai interventionnel prospectif ouvert pour évaluer l'effet de la désintoxication dans le groupe CM-MO sur les biomarqueurs d'intérêt. Les échantillons ont été étiquetés avec des codes numériques et toutes les déterminations biochimiques ont été effectuées par des chercheurs aveugles au diagnostic.

Au départ (jour 0), tous les patients ont eu une visite chez un neurologue du Headache Science Center au cours de laquelle les données cliniques/démographiques ont été enregistrées et les critères d'inclusion/exclusion ont été vérifiés. Si les critères étaient remplis, les sujets ont subi une ponction veineuse périphérique pour l'évaluation des niveaux de CGRP, miR-382-5p et miR-34a-5p.

Les patients atteints de CM-MO ont été hospitalisés pour un protocole de désintoxication standardisé de 7 jours, consistant en un arrêt brutal des médicaments surutilisés associés à une thérapie intraveineuse deux fois par jour (08h00 et 16h00) avec une solution saline isotonique de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9 %. 500 ml + cyanocobalamine 2500 mcg + acide folique 0,70 mg + nicotinamide 12 mg + acide ascorbique 150 mg + glutathion sodique 600 mg + delorazépam 0,5 mg. Deux mois après la sortie de l'hôpital (jour 1), les patients CM-MO sont revenus pour une visite de suivi, au cours de laquelle les données cliniques ont été enregistrées et un deuxième échantillon de sang veineux a été prélevé de leur veine antéro-cubitale.