Livelli plasmatici di CGRP ed espressione di microRNA specifici nelle cellule del sangue di soggetti con emicrania episodica e cronica (CGRP-RNA)

L'emicrania cronica (CM) è una condizione altamente invalidante che si manifesta frequentemente come un'evoluzione negativa dell'emicrania episodica (EM) che si manifesta nel corso degli anni. In una recente meta-analisi sui predittori della cronicizzazione dell'emicrania, un numero di giorni mensili di mal di testa > 10 ha mostrato il livello di evidenza più forte, con depressione e basso reddito familiare supportati da prove moderate. Nella stessa meta-analisi, l'uso eccessivo di farmaci (MO) è stato associato al rapporto di rischio più elevato in un modello a effetti casuali (RR 8,82; intervallo di confidenza al 95% (CI), 2,88-27) ma la forza dell'evidenza è stata valutata "molto bassa a causa della sostanziale eterogeneità tra gli studi.

È probabile che la CM sia il risultato dell'interazione dinamica di più cofattori che agiscono su un substrato rappresentato da un tipo più aggressivo di emicrania. Questa ipotesi spiegherebbe perché ben il 75% dei soggetti CM può fluttuare spontaneamente tra cronicità ed episodicità. D'altra parte, molteplici evidenze mostrano che l'astinenza da un uso eccessivo di farmaci induce un miglioramento clinicamente significativo in un'ampia percentuale di soggetti, con tassi di beneficio troppo alti per essere attribuiti a un semplice effetto placebo.

I meccanismi alla base dell'effetto negativo della MO nell'esito dell'emicrania sono in gran parte sconosciuti. Possono essere coinvolti meccanismi neurali che includono una combinazione di facilitazione nocicettiva con inibizione del dolore discendente indebolita, associata a ipereccitabilità del trigemino. La perdita dell'inibizione discendente diffusa è stata dimostrata in un modello preclinico di CM con MO. In questo quadro, vale la pena notare che i ricercatori hanno recentemente riportato un marcato squilibrio del sistema endocannabinoide in soggetti con CM e MO (CM-MO), che era più marcato rispetto ai soggetti affetti da emicrania episodica (EM). È interessante notare che la disintossicazione indotta nel CM-MO sottopone la normalizzazione delle soglie del dolore parallelamente alla riduzione della frequenza del mal di testa. Studi pre-clinici dimostrano che i triptani, i farmaci sintomatici specifici per l'emicrania, inducono una condizione di iperalgesia se somministrati cronicamente. Pertanto, è possibile che i farmaci per l'emicrania acuta assunti in ripetuti episodi di dolore possano amplificare le conseguenze dell'attivazione dei nocicettori e aumentare la probabilità di successivi attacchi di emicrania, insieme al rischio di un uso eccessivo di farmaci.

In questo contesto di molteplici cause concomitanti, sembra estremamente importante indagare in modo più approfondito i meccanismi che possono essere coinvolti in CM e MO. Il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) svolge indubbiamente un ruolo importante, sebbene non esclusivo, nella generazione dell'emicrania. I recettori CGRP sono localizzati nei siti coinvolti nella patogenesi dell'emicrania. Il CGRP è coinvolto nella degranulazione dei mastociti, nell'infiammazione neurogena e nella vasodilatazione. È stato dimostrato che CGRP induce l'espressione genica di InterLeukin-6 (IL-6) nei macrofagi mediante sovraregolazione dell'RNA_007893 circolare, un modulatore di MicroRNA-485-5p. I microRNA (miRNA) sono coinvolti nella generazione e nel mantenimento del dolore cronico e diverse linee di evidenza suggeriscono che specifici miRNA possono svolgere un ruolo nel dolore emicranico. In un precedente studio clinico, Andersen e colleghi hanno riscontrato un aumento dell'espressione di miR-34a-5p durante gli attacchi di emicrania, mentre i livelli di miR-382-5p sono aumentati anche nella fase libera da attacchi. Inoltre, l'espressione periferica di miR-34a-5p è diminuita nella saliva di giovani pazienti con emicrania sottoposti a trattamento farmacologico, suggerendo così un possibile ruolo nella previsione della risposta terapeutica. Al momento, non è stato identificato alcun biomarcatore individuale affidabile dell'emicrania e dei suoi sottotipi, sebbene siano state proposte più molecole e supportate da risultati promettenti.

In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i livelli plasmatici di CGRP e l'espressione di miRNA nei PBMC di pazienti con EM e CM-MO al fine di identificare singoli o un gruppo di potenziali biomarcatori dei sottotipi di emicrania. Come risultato secondario, i ricercatori hanno valutato i cambiamenti nei livelli di CGRP e miRNA dopo la disintossicazione nei soggetti con CM-MO al fine di raccogliere maggiori informazioni sui meccanismi coinvolti nel miglioramento del modello di emicrania a seguito della sospensione dei farmaci abusati.

Si tratta di uno studio osservazionale trasversale controllato con 2 gruppi (EM e CM-MO), integrato con uno studio prospettico interventistico in aperto per valutare l'effetto della disintossicazione nel gruppo CM-MO sui biomarcatori di interesse. I campioni sono stati etichettati con codici numerici e tutte le determinazioni biochimiche sono state eseguite da ricercatori ignari della diagnosi.

Al basale (Giorno 0), tutti i pazienti sono stati sottoposti a visita con un neurologo dell'Headache Science Center durante il quale sono stati registrati i dati clinico/demografici e sono stati verificati i criteri di inclusione/esclusione. Se i criteri sono stati soddisfatti, i soggetti sono stati sottoposti a venipuntura periferica per la valutazione dei livelli di CGRP, miR-382-5p e miR-34a-5p.

I pazienti con CM-MO sono stati ricoverati per un protocollo di disintossicazione standardizzato di 7 giorni, consistente nella brusca sospensione dei farmaci abusati associati alla terapia endovenosa due volte al giorno (08:00 e 16:00) con soluzione salina isotonica di cloruro di sodio (NaCl) allo 0,9% 500 ml + cianocobalamina 2500 mcg + acido folico 0,70 mg + nicotinamide 12 mg + acido ascorbico 150 mg + glutatione sodico 600 mg + delorazepam 0,5 mg. Due mesi dopo la dimissione dall'ospedale (Giorno 1), i pazienti CM-MO sono tornati per una visita di follow-up, durante la quale sono stati registrati i dati clinici ed è stato prelevato un secondo campione di sangue venoso dalla loro vena antecubitale.