Níveis plasmáticos de CGRP e expressão de microRNAs específicos em células sanguíneas de indivíduos com enxaqueca episódica e crônica (CGRP-RNA)

A enxaqueca crônica (MC) é uma condição altamente incapacitante que frequentemente se manifesta como uma evolução negativa da enxaqueca episódica (EM) que ocorre ao longo dos anos. Em uma meta-análise recente sobre os preditores de cronificação da enxaqueca, um número de dias mensais de cefaléia > 10 mostrou o nível de evidência mais forte, com depressão e baixa renda familiar sendo apoiados por evidências moderadas. Na mesma meta-análise, o uso excessivo de medicamentos (MO) foi associado à maior taxa de risco em um modelo de efeitos aleatórios (RR 8,82; Intervalo de confiança (IC) de 95%, 2,88-27), mas a força da evidência foi classificada como 'muito baixo'devido à heterogeneidade substancial entre os estudos.

É provável que a MC seja o resultado da interação dinâmica de múltiplos cofatores atuando sobre um substrato representado por um tipo mais agressivo de enxaqueca. Essa hipótese explicaria por que até 75% dos indivíduos com MC podem flutuar espontaneamente entre a cronicidade e a episódica. Por outro lado, várias evidências mostram que a retirada do uso excessivo de medicamentos induz uma melhora clinicamente significativa em uma grande porcentagem de indivíduos, com taxas de benefício muito altas para serem atribuídas a um simples efeito placebo.

Os mecanismos subjacentes ao efeito negativo da MO no resultado da enxaqueca são amplamente desconhecidos. Mecanismos neurais, incluindo uma combinação de facilitação nociceptiva com inibição da dor descendente enfraquecida, associada à hiperexcitabilidade trigeminal, podem estar envolvidos. A perda da inibição descendente difusa foi demonstrada em um modelo pré-clínico de CM com MO. Neste quadro, vale a pena notar que os investigadores relataram recentemente um desarranjo acentuado do sistema endocanabinóide em indivíduos com CM e MO (CM-MO), que foi mais acentuado quando comparado com indivíduos que sofrem de enxaqueca episódica (EM). Curiosamente, a desintoxicação induziu em indivíduos com CM-MO a normalização dos limiares da dor paralelamente à redução na frequência da dor de cabeça. Estudos pré-clínicos mostram que os triptanos, os medicamentos sintomáticos específicos para enxaqueca, induzem uma condição de hiperalgesia quando administrados cronicamente. Assim, é possível que medicamentos agudos para enxaqueca tomados em episódios repetidos de dor possam amplificar as consequências da ativação de nociceptores e aumentar a probabilidade de ataques subsequentes de enxaqueca, juntamente com o risco de uso excessivo de medicamentos.

Neste contexto de múltiplas causas concomitantes, parece extremamente importante investigar com mais profundidade os mecanismos que podem estar envolvidos no CM e MO. O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) sem dúvida desempenha um papel importante, embora não exclusivo, na geração de enxaquecas. Os receptores CGRP estão localizados nos locais envolvidos na patogênese da enxaqueca. O CGRP está envolvido na degranulação de mastócitos, inflamação neurogênica e vasodilatação. Foi demonstrado que o CGRP induz a expressão do gene da Interleucina-6 (IL-6) em macrófagos pela regulação positiva do RNA_007893 circular, um modulador do MicroRNA-485-5p. MicroRNAs (miRNAs) estão envolvidos na geração e manutenção da dor crônica e várias linhas de evidência sugerem que miRNAs específicos podem desempenhar um papel na dor da enxaqueca. Em um estudo clínico anterior, Andersen e seus colegas encontraram uma expressão aumentada de miR-34a-5p durante os ataques de enxaqueca, enquanto os níveis de miR-382-5p também aumentaram na fase livre de ataques. Além disso, a expressão periférica de miR-34a-5p diminuiu na saliva de pacientes jovens com enxaqueca sob tratamento medicamentoso, sugerindo assim um possível papel na predição da resposta terapêutica. Atualmente, nenhum biomarcador individual confiável de enxaqueca e seus subtipos foi identificado, embora várias moléculas tenham sido propostas e apoiadas por resultados promissores.

Neste estudo, os pesquisadores analisaram os níveis plasmáticos de CGRP e a expressão de miRNAs em PBMCs de pacientes com EM e CM-MO para identificar biomarcadores individuais ou um painel de potenciais biomarcadores de subtipos de enxaqueca. Como desfecho secundário, os pesquisadores avaliaram as alterações nos níveis de CGRP e miRNAs após a desintoxicação nos indivíduos com CM-MO, a fim de obter mais informações sobre os mecanismos envolvidos na melhora do padrão de enxaqueca após a retirada dos medicamentos em uso excessivo.

Este é um estudo observacional controlado transversal com 2 grupos (EM e CM-MO), integrado a um ensaio intervencionista prospectivo aberto para avaliar o efeito da desintoxicação no grupo CM-MO sobre os biomarcadores de interesse. As amostras foram rotuladas com códigos numéricos e todas as determinações bioquímicas foram realizadas por pesquisadores que desconheciam o diagnóstico.

No início do estudo (Dia 0), todos os pacientes foram submetidos a uma consulta com um neurologista do Headache Science Center, durante a qual os dados clínicos/demográficos foram registrados e os critérios de inclusão/exclusão foram verificados. Se os critérios fossem atendidos, os indivíduos eram submetidos à punção venosa periférica para avaliação dos níveis de CGRP, miR-382-5p e miR-34a-5p.

Os pacientes com CM-MO foram internados para um protocolo padronizado de desintoxicação de 7 dias, consistindo na retirada abrupta de medicamentos em uso excessivo associado à terapia intravenosa duas vezes ao dia (08h00 e 16h00) com solução salina isotônica de cloreto de sódio 0,9% (NaCl). 500 ml + cianocobalamina 2500 mcg + ácido fólico 0,70 mg + nicotinamida 12 mg + ácido ascórbico 150 mg + glutationa sódica 600 mg + delorazepam 0,5 mg. Dois meses após a alta hospitalar (dia 1), os pacientes com CM-MO retornaram para uma consulta de acompanhamento, durante a qual os dados clínicos foram registrados e uma segunda amostra de sangue venoso obtida de sua veia antecubital.