Plasmanivåer av CGRP och uttryck av specifika mikroRNA i blodceller hos patienter med episod och kronisk migrän (CGRP-RNA)

Kronisk migrän (CM) är ett mycket handikappande tillstånd som ofta visar sig som en negativ utveckling av episodisk migrän (EM) som äger rum under åren. I en färsk metaanalys av prediktorer för migränkronisering visade ett antal månatliga huvudvärksdagar >10 den starkaste nivån av bevis, med depression och låg hushållsinkomst som stöds av måttlig evidens. I samma metaanalys associerades överanvändning av läkemedel (MO) till den högsta riskkvoten i en modell med slumpmässiga effekter (RR 8,82; 95 % konfidensintervall (CI), 2,88-27) men bevisstyrkan bedömdes som 'mycket låg på grund av betydande heterogenitet mellan studierna.

Det är troligt att CM är resultatet av den dynamiska interaktionen av flera kofaktorer som verkar på ett substrat som representeras av en mer aggressiv typ av migrän. Den här hypotesen skulle förklara varför så många som 75 % av CM-personerna spontant kan fluktuera kring kronicitet och episodicitet. Å andra sidan visar flera bevis att bortfall från överanvändning av mediciner inducerar en kliniskt meningsfull förbättring hos en stor andel av försökspersonerna, med fördelar som är för höga för att kunna tillskrivas en enkel placeboeffekt.

De mekanismer som ligger bakom den negativa effekten av MO i migrän är i stort sett okända. Neurala mekanismer inklusive en kombination av nociceptiv facilitering med försvagad fallande smärthämning, associerad med trigeminus hyperexcitabilitet, kan vara involverade. Förlusten av diffust fallande hämning har visats i en preklinisk modell av CM med MO. I denna ram är det värt att notera att utredarna nyligen har rapporterat en markant störning av det endocannabinoida systemet hos patienter med CM och MO (CM-MO), vilket var mer markant jämfört med försökspersoner som lider av episodisk migrän (EM). Intressant nog inducerade avgiftning normaliseringen av smärttrösklar hos CM-MO-patienter parallellt med minskningen av huvudvärkfrekvensen. Prekliniska studier visar att triptaner, de specifika symtomatiska migränläkemedlen, inducerar ett tillstånd av hyperalgesi när de administreras kroniskt. Det är således möjligt att akuta migränmediciner som tas vid upprepade smärtepisoder kan förstärka konsekvenserna av nociceptoraktivering och öka sannolikheten för efterföljande migränattacker, tillsammans med risken för överanvändning av mediciner.

I detta sammanhang av flera samtidiga orsaker, verkar det extremt viktigt att undersöka mer djupgående de mekanismer som kan vara involverade i CM och MO. Kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP) spelar utan tvekan en viktig, men inte exklusiv, roll i genereringen av migränhuvudvärk. CGRP-receptorer är lokaliserade på de platser som är involverade i migränpatogenes. CGRP är involverat i mastcellsdegranulering, neurogen inflammation och vasodilatation. Det har visats att CGRP inducerar InterLeukin-6 (IL-6) genuttryck i makrofager genom uppreglering av cirkulärt RNA_007893, en modulator av MicroRNA-485-5p. MikroRNA (miRNA) är involverade i generering och underhåll av kronisk smärta och flera bevis tyder på att specifika miRNA kan spela en roll vid migränsmärta. I en tidigare klinisk studie fann Andersen och kollegor ett ökat uttryck av miR-34a-5p under migränanfall, medan nivåerna av miR-382-5p ökade även i den attackfria fasen. Dessutom minskade det perifera uttrycket av miR-34a-5p i saliven hos unga migränpatienter under läkemedelsbehandling, vilket tyder på en möjlig roll i förutsägelsen av terapeutiskt svar. För närvarande har ingen pålitlig individuell biomarkör för migrän och dess undertyper identifierats, även om flera molekyler har föreslagits och stöds av lovande resultat.

I denna studie analyserade utredarna plasmanivåerna av CGRP och uttrycket av miRNA i PBMC hos patienter med EM och CM-MO för att identifiera individer eller en panel av potentiella biomarkörer för migränsubtyper. Som sekundärt resultat utvärderade utredarna förändringarna i CGRP- och miRNA-nivåer efter avgiftning hos försökspersonerna med CM-MO för att samla in mer insikter om de mekanismer som är involverade i förbättringen av migränmönstret efter att de överanvända läkemedlen dragits tillbaka.

Detta är en tvärsnittsobservationskontrollerad studie med 2 grupper (EM och CM-MO), integrerad med en prospektiv öppen interventionell studie för att bedöma effekten av avgiftning i CM-MO-gruppen på biomarkörerna av intresse. Prover märktes med numeriska koder och alla biokemiska bestämningar utfördes av forskare som var blinda för diagnosen.

Vid baslinjen (dag 0) genomgick alla patienter ett besök hos en neurolog vid Headache Science Center under vilket kliniska/demografiska data registrerades och inklusions-/exklusionskriterier kontrollerades. Om kriterierna uppfylldes genomgick försökspersonerna perifer venpunktion för utvärdering av CGRP-, miR-382-5p- och miR-34a-5p-nivåer.

Patienter med CM-MO lades in på sjukhus för ett 7-dagars standardiserat avgiftningsprotokoll, bestående av abrupt uttag av överanvända läkemedel associerade med intravenös behandling två gånger dagligen (08:00 och 16:00) med isotonisk 0,9 % natriumklorid (NaCl) saltlösning 500 ml + cyanokobalamin 2500 mcg + folsyra 0,70 mg + nikotinamid 12 mg + askorbinsyra 150 mg + sodisk glutation 600 mg + delorazepam 0,5 mg. Två månader efter utskrivning från sjukhuset (dag 1) återvände CM-MO-patienterna för ett uppföljningsbesök, under vilket kliniska data registrerades och ett andra venöst blodprov togs från deras ante-cubital ven.