CGRP:n plasmatasot ja spesifisten mikroRNA:iden ilmentyminen episodisten ja kroonisten migreenipotilaiden verisoluissa (CGRP-RNA)

Krooninen migreeni (CM) on erittäin vammauttava sairaus, joka ilmenee usein vuosien kuluessa tapahtuvana episodisen migreenin (EM) negatiivisena kehityksenä. Hiljattain tehdyssä migreenin kronisoitumisen ennustajia koskevassa meta-analyysissä useat kuukausittaiset päänsärkypäivät > 10 osoittivat vahvimman tason todisteita, ja masennusta ja kotitalouksien alhaisia ​​tuloja tukevat kohtalaiset todisteet. Samassa meta-analyysissä lääkkeiden liikakäyttö (MO) liitettiin korkeimpaan riskisuhteeseen satunnaisvaikutusten mallissa (RR 8,82; 95 %:n luottamusväli (CI), 2,88-27), mutta todisteiden vahvuus arvioitiin "erittäin". alhainen tutkimusten huomattavan heterogeenisyyden vuoksi.

On todennäköistä, että CM on seurausta useiden kofaktorien dynaamisesta vuorovaikutuksesta, jotka vaikuttavat substraattiin, jota edustaa aggressiivisempi migreenityyppi. Tämä hypoteesi selittäisi, miksi jopa 75 % CM-potilaista voi vaihdella spontaanisti kroonisuuden ja episodisuuden ympärillä. Toisaalta useat todisteet osoittavat, että liiallisten lääkkeiden käytöstä luopuminen saa aikaan kliinisesti merkittävän parannuksen suurella prosenttiosuudella koehenkilöistä, ja hyötysuhteet ovat liian korkeat yksinkertaisen plasebovaikutuksen katsottavaksi.

MO:n negatiivisen vaikutuksen taustalla olevat mekanismit migreenin lopputulokseen ovat suurelta osin tuntemattomia. Niihin saattaa liittyä hermomekanismeja, mukaan lukien nosiseptiivisen fasilitoinnin ja heikentyneen laskeutuvan kivun eston yhdistelmä, joka liittyy kolmoishermoston yliherkkyyteen. Diffuusi laskeutuvan eston häviäminen on osoitettu CM:n prekliinisessä mallissa MO:n kanssa. Tässä yhteydessä on syytä huomata, että tutkijat ovat äskettäin raportoineet endokannabinoidijärjestelmän huomattavasta poikkeamasta potilailla, joilla on CM- ja MO (CM-MO), mikä oli selvempi verrattuna henkilöihin, jotka kärsivät episodisesta migreenistä (EM). Mielenkiintoista on, että detoksifikaatio indusoi CM-MO-potilailla kipukynnysten normalisoitumista rinnakkain päänsäryn esiintymistiheyden vähenemisen kanssa. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että triptaanit, spesifiset oireenmukaiset migreenilääkkeet, aiheuttavat hyperalgesian tilan, kun niitä annetaan kroonisesti. Näin ollen on mahdollista, että toistuvissa kipujaksoissa otetut akuutin migreenilääkkeet voivat voimistaa nosiseptoreiden aktivoitumisen seurauksia ja lisätä myöhempien migreenikohtausten todennäköisyyttä sekä lääkkeiden liikakäytön riskiä.

Tässä useiden samanaikaisten syiden kontekstissa näyttää erittäin tärkeältä tutkia tarkemmin mekanismeja, jotka voivat olla mukana CM:ssä ja MO:ssa. Kalsitoniinigeeniin liittyvällä peptidillä (CGRP) on epäilemättä tärkeä, vaikkakaan ei yksinomainen, rooli migreenipäänsäryn synnyssä. CGRP-reseptorit sijaitsevat migreenin patogeneesiin liittyvissä paikoissa. CGRP osallistuu syöttösolujen degranulaatioon, neurogeeniseen tulehdukseen ja vasodilataatioon. On osoitettu, että CGRP indusoi InterLeukin-6 (IL-6) -geenin ilmentymistä makrofageissa lisäämällä sirkulaarista RNA_007893:a, MicroRNA-485-5p:n modulaattoria. MikroRNA:t (miRNA:t) osallistuvat kroonisen kivun synnyttämiseen ja ylläpitoon, ja useat todisteet viittaavat siihen, että spesifisillä miRNA:illa voi olla rooli migreenikivussa. Aikaisemmassa kliinisessä tutkimuksessa Andersen ja kollegat havaitsivat lisääntynyttä miR-34a-5p:n ilmentymistä migreenikohtausten aikana, kun taas miR-382-5p:n tasot nousivat myös kohtauksettomassa vaiheessa. Lisäksi miR-34a-5p:n perifeerinen ilmentyminen väheni nuorten migreenipotilaiden syljessä lääkehoidon aikana, mikä viittaa mahdolliseen rooliin terapeuttisen vasteen ennustamisessa. Tällä hetkellä ei ole tunnistettu luotettavaa yksittäistä migreenin ja sen alatyyppien biomarkkeria, vaikka useita molekyylejä on ehdotettu ja lupaavilla tuloksilla tuettu.

Tässä tutkimuksessa tutkijat määrittelivät CGRP:n plasmapitoisuudet ja miRNA:iden ilmentymisen EM- ja CM-MO-potilaiden PBMC:issä tunnistaakseen yksittäisiä migreenialatyyppien biomarkkereita tai joukon potentiaalisia biomarkkereita. Toissijaisena tuloksena tutkijat arvioivat CGRP- ja miRNA-tasojen muutoksia CM-MO-potilaiden detoksifikaation jälkeen saadakseen lisää näkemyksiä mekanismeista, jotka liittyvät migreenimallin paranemiseen liiallisten lääkkeiden lopettamisen jälkeen.

Tämä on poikkileikkauksellinen havainnollinen kontrolloitu tutkimus kahdella ryhmällä (EM ja CM-MO), joka on integroitu tulevaan avoimeen interventiotutkimukseen, jolla arvioidaan CM-MO-ryhmän detoksifikaation vaikutus kiinnostaviin biomarkkereihin. Näytteet leimattiin numeerisilla koodeilla ja kaikki biokemialliset määritykset suorittivat tutkijat, jotka olivat sokeita diagnoosille.

Lähtötilanteessa (päivä 0) kaikki potilaat kävivät päänsärkytiedekeskuksen neurologin luona, jonka aikana kirjattiin kliiniset/demografiset tiedot ja tarkastettiin sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit. Jos kriteerit täyttyivät, koehenkilöille tehtiin perifeerinen laskimopunktio CGRP-, miR-382-5p- ja miR-34a-5p-tasojen arvioimiseksi.

CM-MO:ta sairastavat potilaat vietiin sairaalaan 7 päivän standardisoidun detoksifikaatioprotokollan vuoksi, joka sisälsi suonensisäiseen hoitoon liittyvien liikakäyttöisten lääkkeiden äkillisen lopettamisen kahdesti päivässä (08.00 ja 16.00) isotonisella 0,9 % natriumkloridi (NaCl) suolaliuoksella 500 ml + syanokobalamiini 2500 mcg + foolihappo 0,70 mg + nikotiiniamidi 12 mg + askorbiinihappo 150 mg + natriumglutationi 600 mg + deloratsepaami 0,5 mg. Kaksi kuukautta sairaalasta poistumisen jälkeen (päivä 1) CM-MO-potilaat palasivat seurantakäynnille, jonka aikana kirjattiin kliiniset tiedot ja otettiin toinen laskimoverinäyte heidän kyynärpäälaskimostaan.