Plasmaniveaus van CGRP en expressie van specifieke microRNA's in bloedcellen van patiënten met episodische en chronische migraine (CGRP-RNA)

Chronische migraine (CM) is een zeer invaliderende aandoening die zich vaak manifesteert als een negatieve evolutie van episodische migraine (EM) die in de loop van jaren plaatsvindt. In een recente meta-analyse van de voorspellers van migrainechronificatie vertoonde een aantal maandelijkse hoofdpijndagen >10 het sterkste bewijsniveau, waarbij depressie en een laag gezinsinkomen werden ondersteund door matig bewijs. In dezelfde meta-analyse was overmatig medicatiegebruik (MO) geassocieerd met de hoogste risicoverhouding in een random-effects-model (RR 8,82; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI), 2,88-27), maar de bewijskracht werd beoordeeld als 'zeer laag vanwege de grote heterogeniteit tussen studies.

Het is waarschijnlijk dat CM het resultaat is van de dynamische interactie van meerdere co-factoren die inwerken op een substraat dat wordt vertegenwoordigd door een agressievere vorm van migraine. Deze hypothese zou verklaren waarom maar liefst 75% van de CM-proefpersonen spontaan kunnen fluctueren rond chroniciteit en episodialiteit. Aan de andere kant tonen meerdere bewijzen aan dat het staken van overmatig gebruik van medicatie een klinisch betekenisvolle verbetering teweegbrengt bij een groot percentage van de proefpersonen, met een voordeel dat te hoog is om te worden toegeschreven aan een eenvoudig placebo-effect.

De mechanismen die ten grondslag liggen aan het negatieve effect van MO op de uitkomst van migraine zijn grotendeels onbekend. Neurale mechanismen, waaronder een combinatie van nociceptieve facilitatie met verzwakte dalende pijnremming, geassocieerd met trigeminale hyperexcitabiliteit, kunnen een rol spelen. Het verlies van diffuse dalende remming is aangetoond in een preklinisch model van CM met MO. In dit verband is het vermeldenswaard dat de onderzoekers onlangs een duidelijke stoornis van het endocannabinoïdesysteem hebben gemeld bij proefpersonen met CM en MO (CM-MO), die meer uitgesproken was in vergelijking met proefpersonen die leden aan episodische migraine (EM). Interessant is dat ontgifting die bij CM-MO wordt geïnduceerd, de normalisatie van pijndrempels onderwerpt, parallel aan de vermindering van de hoofdpijnfrequentie. Preklinische studies tonen aan dat triptanen, de specifieke symptomatische geneesmiddelen tegen migraine, bij chronische toediening hyperalgesie veroorzaken. Het is dus mogelijk dat acute migrainemedicatie die in herhaalde pijnepisodes wordt ingenomen, de gevolgen van nociceptoractivering kan versterken en de kans op daaropvolgende migraineaanvallen kan vergroten, samen met het risico van overmatig gebruik van medicatie.

In deze context van meerdere gelijktijdige oorzaken lijkt het uitermate belangrijk om de mechanismen die mogelijk betrokken zijn bij CM en MO, nader te onderzoeken. Calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) speelt ongetwijfeld een belangrijke, maar niet exclusieve, rol bij het ontstaan ​​van migrainehoofdpijn. CGRP-receptoren zijn gelokaliseerd op de plaatsen die betrokken zijn bij de pathogenese van migraine. CGRP is betrokken bij degranulatie van mestcellen, neurogene ontsteking en vasodilatatie. Er is aangetoond dat CGRP de genexpressie van InterLeukin-6 (IL-6) in macrofagen induceert door opwaartse regulatie van circulair RNA_007893, een modulator van MicroRNA-485-5p. MicroRNA's (miRNA's) zijn betrokken bij het genereren en in stand houden van chronische pijn en verschillende bewijslijnen suggereren dat specifieke miRNA's een rol kunnen spelen bij migrainepijn. In een eerdere klinische studie vonden Andersen en collega's een verhoogde expressie van miR-34a-5p tijdens migraineaanvallen, terwijl miR-382-5p-niveaus ook toenamen in de aanvalsvrije fase. Bovendien nam de perifere expressie van miR-34a-5p af in het speeksel van jonge migrainepatiënten onder medicamenteuze behandeling, wat een mogelijke rol suggereert in de voorspelling van therapeutische respons. Op dit moment is er geen betrouwbare individuele biomarker van migraine en zijn subtypes geïdentificeerd, hoewel er meerdere moleculen zijn voorgesteld en ondersteund door veelbelovende resultaten.

In deze studie hebben de onderzoekers de plasmaspiegels van CGRP en de expressie van miRNA's in PBMC's van patiënten met EM en CM-MO getest om individuele of een panel van potentiële biomarkers van subtypen van migraine te identificeren. Als secundair resultaat evalueerden de onderzoekers de veranderingen in CGRP- en miRNA-niveaus na ontgifting bij de proefpersonen met CM-MO om meer inzicht te krijgen in de mechanismen die betrokken zijn bij de verbetering van het migrainepatroon na het stoppen van de overmatig gebruikte medicijnen.

Dit is een cross-sectionele observationele gecontroleerde studie met 2 groepen (EM en CM-MO), geïntegreerd met een prospectieve open-label interventionele studie om het effect van ontgifting in de CM-MO-groep op de biomarkers van belang te beoordelen. Monsters werden gelabeld met numerieke codes en alle biochemische bepalingen werden uitgevoerd door onderzoekers die blind waren voor de diagnose.

Bij baseline (dag 0) ondergingen alle patiënten een bezoek aan een neuroloog van het Headache Science Center, waarbij klinische/demografische gegevens werden geregistreerd en inclusie-/exclusiecriteria werden gecontroleerd. Als aan de criteria was voldaan, ondergingen proefpersonen perifere venapunctie voor de evaluatie van CGRP-, miR-382-5p- en miR-34a-5p-niveaus.

Patiënten met CM-MO werden in het ziekenhuis opgenomen voor een 7-daags gestandaardiseerd ontgiftingsprotocol, bestaande uit abrupte stopzetting van te veel gebruikte geneesmiddelen geassocieerd met intraveneuze therapie tweemaal daags (08:00 uur en 16:00 uur) met isotone 0,9% natriumchloride (NaCl) zoutoplossing 500 ml + cyanocobalamine 2500 mcg + foliumzuur 0,70 mg + nicotinamide 12 mg + ascorbinezuur 150 mg + natriumglutathion 600 mg + delorazepam 0,5 mg. Twee maanden na ontslag uit het ziekenhuis (dag 1) keerden de CM-MO-patiënten terug voor een vervolgbezoek, waarbij klinische gegevens werden geregistreerd en een tweede veneus bloedmonster werd verkregen uit hun ante-cubitale ader.