Plasmanivåer av CGRP og ekspresjon av spesifikke mikroRNA-er i blodceller hos pasienter med episod og kronisk migrene (CGRP-RNA)

Kronisk migrene (CM) er en svært invalidiserende tilstand som ofte viser seg som en negativ utvikling av episodisk migrene (EM) som finner sted over år. I en fersk metaanalyse av prediktorene for migrenekronisering, viste et antall månedlige hodepinedager >10 det sterkeste bevisnivået, med depresjon og lav husholdningsinntekt støttet av moderat bevis. I den samme metaanalysen var overforbruk av medisiner (MO) assosiert med det høyeste risikoforholdet i en tilfeldig effektmodell (RR 8,82; 95 % konfidensintervall (CI), 2,88-27), men bevisstyrken ble vurdert som "svært" lav'på grunn av betydelig heterogenitet mellom studiene.

Det er sannsynlig at CM er et resultat av den dynamiske interaksjonen av flere kofaktorer som virker på et underlag representert av en mer aggressiv type migrene. Denne hypotesen vil forklare hvorfor så mange som 75 % av CM-personene spontant kan svinge rundt kronisitet og episodisitet. På den annen side viser flere bevis at tilbaketrekning fra overforbruk av medisiner induserer en klinisk meningsfull forbedring hos en stor prosentandel av forsøkspersonene, med fordeler som er for høye til å kunne tilskrives en enkel placeboeffekt.

Mekanismene som ligger til grunn for den negative effekten av MO i migreneutfall er stort sett ukjente. Nevrale mekanismer inkludert en kombinasjon av nociseptiv tilrettelegging med svekket synkende smertehemming, assosiert med trigeminus hypereksitabilitet, kan være involvert. Tapet av diffus synkende hemming er påvist i en preklinisk modell av CM med MO. I denne rammen er det verdt å merke seg at etterforskerne nylig har rapportert en markant forstyrrelse av det endocannabinoide systemet hos personer med CM og MO (CM-MO), som var mer markert sammenlignet med personer som led av episodisk migrene (EM). Interessant nok induserte avgiftning hos CM-MO-personer normalisering av smerteterskler parallelt med reduksjonen i hodepinefrekvens. Prekliniske studier viser at triptaner, de spesifikke symptomatiske migrenemedisinene, induserer en tilstand av hyperalgesi når de administreres kronisk. Det er således mulig at akutte migrenemedisiner tatt ved gjentatte smerteepisoder kan forsterke konsekvensene av nociseptoraktivering og øke sannsynligheten for påfølgende migreneanfall, sammen med risikoen for overforbruk av medikamenter.

I denne sammenheng med flere samtidige årsaker, virker det ekstremt viktig å undersøke mer i dybden mekanismene som kan være involvert i CM og MO. Calcitonin gen-relatert peptid (CGRP) spiller utvilsomt en viktig, men ikke eksklusiv, rolle i genereringen av migrenehodepine. CGRP-reseptorer er lokalisert på stedene som er involvert i migrenepatogenese. CGRP er involvert i mastcelledegranulering, nevrogen betennelse og vasodilatasjon. Det er vist at CGRP induserer InterLeukin-6 (IL-6) genuttrykk i makrofager ved oppregulering av sirkulært RNA_007893, en modulator av MicroRNA-485-5p. MikroRNA (miRNA) er involvert i generering og vedlikehold av kronisk smerte, og flere bevis tyder på at spesifikke miRNA kan spille en rolle i migrenesmerter. I en tidligere klinisk studie fant Andersen og medarbeidere et økt uttrykk for miR-34a-5p under migreneanfall, mens nivået av miR-382-5p økte også i den angrepsfrie fasen. I tillegg reduserte det perifere uttrykket av miR-34a-5p i spyttet til unge migrenepasienter under medikamentell behandling, og antyder dermed en mulig rolle i prediksjonen av terapeutisk respons. For tiden er ingen pålitelig individuell biomarkør for migrene og dens undertyper identifisert, selv om flere molekyler har blitt foreslått og støttet av lovende resultater.

I denne studien analyserte etterforskerne plasmanivåene av CGRP og uttrykket av miRNA i PBMC-er fra pasienter med EM og CM-MO for å identifisere individuelle eller et panel av potensielle biomarkører for migrene-subtyper. Som sekundært resultat evaluerte etterforskerne endringene i CGRP- og miRNA-nivåer etter avgiftning hos pasientene med CM-MO for å samle mer innsikt i mekanismene som er involvert i forbedringen av migrenemønsteret etter tilbaketrekking av de overbrukte medisinene.

Dette er en tverrsnittsobservasjonskontrollert studie med 2 grupper (EM og CM-MO), integrert med en prospektiv åpen intervensjonsstudie for å vurdere effekten av avgiftning i CM-MO-gruppen på biomarkørene av interesse. Prøver ble merket med numeriske koder og alle biokjemiske bestemmelser ble utført av forskere som var blinde for diagnosen.

Ved baseline (dag 0) gjennomgikk alle pasienter et besøk hos en nevrolog ved Headache Science Center hvor kliniske/demografiske data ble registrert og inklusjons-/eksklusjonskriterier ble kontrollert. Hvis kriteriene ble oppfylt, gjennomgikk forsøkspersonene perifer venepunktur for evaluering av CGRP-, miR-382-5p- og miR-34a-5p-nivåer.

Pasienter med CM-MO ble innlagt på sykehus for en 7-dagers standardisert avgiftningsprotokoll, bestående av brå seponering av overbrukte legemidler assosiert med intravenøs terapi to ganger daglig (08:00 og 16:00) med isotonisk 0,9 % natriumklorid (NaCl) saltvann 500 ml + cyanokobalamin 2500 mcg + folsyre 0,70 mg + nikotinamid 12 mg + askorbinsyre 150 mg + sodisk glutation 600 mg + delorazepam 0,5 mg. To måneder etter utskrivning fra sykehus (dag 1), kom CM-MO-pasientene tilbake for et oppfølgingsbesøk, hvor kliniske data ble registrert og en andre venøs blodprøve tatt fra deres ante-cubitale vene.