Azacitidin a Quizartinib pro léčbu myelodysplastického syndromu nebo myelodysplastického/myeloproliferativního novotvaru s mutacemi FLT3 nebo CBL

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo MDS/myeloproliferativního novotvaru (MPN) včetně chronické myelomonocytární leukémie (CMML) podle Světové zdravotnické organizace (WHO)
• Pro pacienty dosud neléčené hypomethylační látkou: int-2 nebo vyšší podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS) nebo > 5 % blastů v kostní dřeni, pokud je MDS nebo dysplastická CMML (bílé krvinky [WBC] < 13 x 10^9/l). Pacienti s proliferativní (WBC >= 13 x 10^9/L) CMML nebo MDS/MPN nebo pacienti s dysplastickou CMML s vysoce rizikovými molekulárními rysy (mutace v ASXL1, TP53 nebo více než 3 mutace) jsou rovněž způsobilí nezávisle na IPSS. skóre rizika nebo procento výbuchu kostní dřeně
• U pacientů s předchozí léčbou hypometylačními látkami: žádná odpověď po 6 cyklech azacitidinu, decitabinu, guadecitabinu nebo ASTX727 nebo relaps či progrese po libovolném počtu cyklů
• Detekovatelná mutace FLT3-ITD v kostní dřeni a/nebo periferní krvi nebo přítomnost delecí CBL exonu 8 nebo 9 nebo bodových mutací
• Sérový kreatinin =< 2 x horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin < 2 x ULN (umožní méně než 5 x ULN, pokud Gilbert podle uvážení zkoušejícího)
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x ULN
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacient (nebo jeho zákonný zástupce) musí podepsat informovaný souhlas, který uvádí, že pacient rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit
• Předchozí hydroxymočovina pro kontrolu leukocytózy nebo použití hematopoetických růstových faktorů (např. faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF], faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF], procrit, aranesp, trombopoetiny) je povoleno kdykoli před do studie nebo během studie, pokud je to považováno za nejlepší zájem pacienta

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolovaná infekce adekvátně nereagující na vhodná antibiotika
• Screeningový elektrokardiogram (EKG) s korigovaným QT intervalem podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms. Interval QTcF bude vypočítán Fridericiovým korekčním faktorem (QTcF). QTcF bude odvozeno z průměrného QTcF v triplikátech. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají QTcF > 450. Subjekty s prodlouženým QTcF intervalem při nastavení RBBB (blok pravého raménka) se mohou zúčastnit po přezkoumání a schválení hlavním zkoušejícím a po vyhodnocení kardiologickým konzultačním lékařem.
• Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
• Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachykardie vyžadující lékařskou intervenci
• Jakákoli anamnéza klinicky významné ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes
• Známá anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně (může být vhodná, pokud má pacient v současné době kardiostimulátor)
• Trvalá srdeční frekvence < 50/min při screeningu EKG
• Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
• Dokončete blok levého svazku
• Fibrilace síní dokumentovaná během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 podle echokardiogramu nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
• Anamnéza infarktu myokardu během posledních 6 měsíců nebo nestabilní/nekontrolovaná angina pectoris nebo anamnéza závažných a/nebo nekontrolovaných ventrikulárních arytmií
• Pacienti, kteří aktivně užívají silné léky indukující CYP3A4
• Pacienti, kteří vyžadují souběžnou léčbu léky prodlužujícími QT/korigovaný QT (QTc) interval nebo silnými inhibitory CYP3A4 s výjimkou antibiotik, antimykotik a antivirotik, které se používají jako standardní péče k prevenci nebo léčbě infekcí, antiemetika (jako je ondansetron) a další takové léky, které jsou považovány za absolutně nezbytné pro péči o subjekt nebo pokud se zkoušející domnívá, že zahájení terapie potenciálně prodlužujícím QTc medikamentem (jako je antiemetikum) je životně důležité pro péči o jednotlivého subjektu během studie
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni dodržovat požadavky na antikoncepci (včetně používání kondomu pro muže se sexuálními partnery a pro ženy: perorální antikoncepce na předpis [antikoncepční pilulky], antikoncepční injekce, nitroděložní tělíska [IUD], metoda s dvojitou bariérou [spermidické želé] nebo pěna s kondomy nebo diafragmou], antikoncepční náplast nebo chirurgická sterilizace) v průběhu studie
• Pacientky s reprodukčním potenciálem, které nemají negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (beta HCG) v moči nebo krvi při screeningu
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou souběžně hodnocenou látku nebo chemoterapii, radioterapii nebo imunoterapii
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na expresi povrchového antigenu hepatitidy B nebo s aktivní infekcí hepatitidou C (pozitivní polymerázovou řetězovou reakcí nebo na antivirové léčbě hepatitidy C během posledních 6 měsíců). Ze studie jsou také vyloučeni pacienti s anamnézou onemocnění virem lidské imunodeficience (HIV).