Azacitidine en Quizartinib voor de behandeling van myelodysplastisch syndroom of myelodysplastisch/myeloproliferatief neoplasma met FLT3- of CBL-mutaties

Inclusiecriteria:

• Diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) of MDS/myeloproliferatief neoplasma (MPN) inclusief chronische myelomonocytische leukemie (CMML) volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)
• Voor hypomethyleringsmiddel-naïeve patiënten: int-2 of hoger door International Prognostic Scoring System (IPSS) of > 5% beenmergblasten bij MDS of dysplastische CMML (witte bloedcellen [WBC] < 13 x 10^9/L). Patiënten met proliferatieve (WBC >= 13 x 10^9/L) CMML of MDS/MPN, of patiënten met dysplastische CMML met hoog-risico moleculaire kenmerken (mutaties in ASXL1, TP53 of meer dan 3 mutaties) komen ook in aanmerking onafhankelijk van IPSS risicoscore of beenmergblastpercentage
• Voor patiënten met eerdere behandeling met hypomethylerende middelen: geen respons na 6 cycli azacitidine, decitabine, guadecitabine of ASTX727 of terugval of progressie na een willekeurig aantal cycli
• Detecteerbare FLT3-ITD-mutatie in beenmerg en/of perifeer bloed, of aanwezigheid van CBL exon 8- of 9-deleties of puntmutaties
• Serumcreatinine =< 2 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine < 2 x ULN (staat minder dan 5 x ULN toe als Gilbert naar goeddunken van de onderzoeker is)
• Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• De patiënt (of de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de patiënt) moet een document met geïnformeerde toestemming hebben ondertekend waarin staat dat de patiënt het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is deel te nemen aan het onderzoek
• Voorafgaande hydroxyurea voor de controle van leukocytose of het gebruik van hematopoëtische groeifactoren (bijv. Granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF], procrit, aranesp, trombopoëtines) is toegestaan ​​op elk moment voorafgaand aan aan of tijdens de studie indien dit in het belang van de patiënt wordt geacht

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde infectie die niet adequaat reageert op geschikte antibiotica
• Screening-elektrocardiogram (ECG) met een gecorrigeerd QT-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 450 msec. Het QTcF-interval wordt berekend door Fridericia's correctiefactor (QTcF). De QTcF zal worden afgeleid van de gemiddelde QTcF in drievoud. Patiënten worden uitgesloten als ze een QTcF > 450 hebben. Proefpersonen met een verlengd QTcF-interval in de setting van RBBB (rechterbundeltakblok) mogen deelnemen na beoordeling en goedkeuring door de hoofdonderzoeker en na evaluatie door cardiologisch consult
• Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
• Geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachycardie die medische interventie vereist
• Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes
• Bekende geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de patiënt momenteel een pacemaker heeft)
• Aanhoudende hartslag van < 50/minuut op screening-ECG
• Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
• Compleet linker bundeltakblok
• Boezemfibrilleren gedocumenteerd binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50 door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of onstabiele/ongecontroleerde angina pectoris of voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën
• Patiënten die actief een sterk CYP3A4-inducerend medicijn gebruiken
• Patiënten die gelijktijdig moeten worden behandeld met geneesmiddelen die het QT/gecorrigeerde QT (QTc)-interval verlengen of sterke CYP3A4-remmers, met uitzondering van antibiotica, antischimmelmiddelen en antivirale middelen die standaard worden gebruikt om infecties te voorkomen of te behandelen, anti-emetica (zoals ondansetron) en andere dergelijke medicijnen die absoluut essentieel worden geacht voor de zorg van de proefpersoon of als de onderzoeker van mening is dat het starten van de therapie met mogelijk QTc-verlengende medicatie (zoals een anti-emeticum) van vitaal belang is voor de zorg van een individuele proefpersoon tijdens het onderzoek
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn om anticonceptie-eisen te volgen (inclusief condoomgebruik voor mannen met seksuele partners, en voor vrouwen: voorgeschreven orale anticonceptiva [anticonceptiepillen], anticonceptie-injecties, intra-uteriene apparaten [IUD], dubbele-barrièremethode [spermidical jelly of schuim met condooms of pessarium], anticonceptiepleister of chirurgische sterilisatie) tijdens het onderzoek
• Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die bij de screening geen negatieve urine- of bloed-bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-HCG)-zwangerschapstest hebben
• Patiënten die gelijktijdig een ander onderzoeksgeneesmiddel of chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie krijgen
• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeenexpressie of met een actieve hepatitis C-infectie (positief door polymerasekettingreactie of op antivirale therapie voor hepatitis C in de afgelopen 6 maanden). Patiënten met een voorgeschiedenis van de ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn ook uitgesloten van het onderzoek