Azacitidina e Quizartinibe para o Tratamento da Síndrome Mielodisplásica ou Neoplasia Mielodisplásica/Mieloproliferativa com Mutações FLT3 ou CBL

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD) ou MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN), incluindo leucemia mielomonocítica crônica (CMML), de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS)
• Para pacientes virgens de agente hipometilante: int-2 ou superior pelo International Prognostic Scoring System (IPSS) ou > 5% de blastos de medula óssea se MDS ou CMML displásica (leucócitos [WBC] < 13 x 10^9/L). Pacientes com LMMC proliferativa (WBC >= 13 x 10^9/L) ou MDS/MPN, ou aqueles com LMMC displásica com características moleculares de alto risco (mutações em ASXL1, TP53 ou mais de 3 mutações) também são elegíveis independentemente de IPSS pontuação de risco ou porcentagem de explosão da medula óssea
• Para pacientes com terapia prévia com agente hipometilante: sem resposta após 6 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina ou ASTX727 ou recidiva ou progressão após qualquer número de ciclos
• Mutação FLT3-ITD detectável na medula óssea e/ou sangue periférico, ou presença de deleções do exon 8 ou 9 do CBL ou mutações pontuais
• Creatinina sérica =< 2 x limite superior do normal (ULN)
• Bilirrubina total < 2 x LSN (permitirá menos de 5 x LSN se Gilbert estiver a critério do investigador)
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• O paciente (ou representante legalmente autorizado do paciente) deve ter assinado um documento de consentimento informado indicando que o paciente entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo
• A hidroxiureia prévia para controle da leucocitose ou uso de fatores de crescimento hematopoiéticos (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos [GM-CSF], procrit, aranesp, trombopoietinas) é permitida a qualquer momento antes para ou durante o estudo, se considerado no melhor interesse do paciente

Critério de exclusão:

• Infecção descontrolada que não responde adequadamente aos antibióticos apropriados
• Eletrocardiograma (ECG) de triagem com intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg. O intervalo QTcF será calculado pelo fator de correção de Fridericia (QTcF). O QTcF será derivado do QTcF médio em triplicado. Os pacientes são excluídos se tiverem QTcF > 450. Indivíduos com intervalo QTcF prolongado no cenário de BRD (bloqueio de ramo direito) podem participar mediante revisão e aprovação do investigador principal e após avaliação por consulta de cardiologia
• Pacientes com síndrome do QT longo congênito
• História ou presença de taquicardia ventricular sustentada que requer intervenção médica
• Qualquer história de fibrilação ventricular clinicamente significativa ou torsades de pointes
• História conhecida de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o paciente tiver um marcapasso)
• Frequência cardíaca sustentada de < 50/minuto no ECG de triagem
• Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
• Bloqueio de ramo esquerdo completo
• Fibrilação atrial documentada dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50 por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA)
• História de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou angina pectoris instável/descontrolada ou história de arritmias ventriculares graves e/ou não controladas
• Pacientes que estão tomando ativamente uma forte medicação indutora de CYP3A4
• Pacientes que necessitam de tratamento com medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QT corrigido (QTc) ou fortes inibidores do CYP3A4, com exceção de antibióticos, antifúngicos e antivirais que são usados ​​como padrão de cuidado para prevenir ou tratar infecções, antieméticos (como ondansetrona) e outros medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do sujeito ou se o investigador acreditar que iniciar a terapia com um medicamento potencialmente prolongador do QTc (como antiemético) é vital para o cuidado de um sujeito individual durante o estudo
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes
• Pacientes com potencial reprodutivo que não desejam seguir os requisitos de contracepção (incluindo o uso de preservativo para homens com parceiros sexuais e para mulheres: contraceptivos orais prescritos [pílulas anticoncepcionais], injeções contraceptivas, dispositivos intrauterinos [DIU], método de dupla barreira [geléia espermídica ou espuma com preservativos ou diafragma], adesivo anticoncepcional ou esterilização cirúrgica) ao longo do estudo
• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo que não apresentam teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta HCG) na urina ou no sangue na triagem
• Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental concomitante ou quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia
• Pacientes sabidamente positivos para a expressão do antígeno de superfície da hepatite B ou com infecção ativa por hepatite C (positivo por reação em cadeia da polimerase ou em terapia antiviral para hepatite C nos últimos 6 meses). Pacientes com histórico de doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) também são excluídos do estudo