Azacytydyna i Quizartinib w leczeniu zespołu mielodysplastycznego lub nowotworu mielodysplastycznego/mieloproliferacyjnego z mutacjami FLT3 lub CBL

Kryteria przyjęcia:

• Diagnostyka zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub MDS/nowotworu mieloproliferacyjnego (MPN) w tym przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)
• Dla pacjentów nieleczonych hipometylacją: int-2 lub wyższy według International Prognostic Scoring System (IPSS) lub > 5% blastów w szpiku kostnym w przypadku MDS lub dysplastycznego CMML (białe krwinki [WBC] < 13 x 10^9/L). Pacjenci z proliferacyjną (WBC >= 13 x 10^9/L) CMML lub MDS/MPN lub z dysplastyczną CMML z cechami molekularnymi wysokiego ryzyka (mutacje w ASXL1, TP53 lub więcej niż 3 mutacje) również kwalifikują się niezależnie od IPSS wskaźnik ryzyka lub odsetek blastów w szpiku kostnym
• Dla pacjentów z wcześniejszą terapią środkiem hipometylującym: brak odpowiedzi po 6 cyklach azacytydyny, decytabiny, guadecytabiny lub ASTX727 lub nawrót lub progresja po dowolnej liczbie cykli
• Wykrywalna mutacja FLT3-ITD w szpiku kostnym i/lub krwi obwodowej lub obecność delecji eksonu 8 lub 9 CBL lub mutacji punktowych
• Kreatynina w surowicy =< 2 x górna granica normy (GGN)
• Całkowita bilirubina < 2 x ULN (pozwoli na mniej niż 5 x ULN, jeśli Gilbert uzna to za decyzję badacza)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacjent (lub prawnie upoważniony przedstawiciel pacjenta) musi mieć podpisany dokument świadomej zgody wskazujący, że pacjent rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu
• Wcześniejsze podanie hydroksymocznika w celu kontroli leukocytozy lub zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF], prokryt, aranesp, trombopoetyny) jest dozwolone w dowolnym momencie przed lub w trakcie badania, jeśli uzna się to za najlepsze dla pacjenta

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana infekcja, która nie reaguje odpowiednio na odpowiednie antybiotyki
• Elektrokardiogram przesiewowy (EKG) ze skorygowanym odstępem QT według wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms. Odstęp QTcF zostanie obliczony przy użyciu współczynnika korygującego Fridericia (QTcF). QTcF zostanie wyprowadzony ze średniego QTcF w trzech powtórzeniach. Pacjenci są wykluczani, jeśli mają QTcF > 450. Pacjenci z wydłużonym odstępem QTcF w przebiegu RBBB (blok prawej odnogi pęczka Hisa) mogą uczestniczyć po ocenie i zatwierdzeniu przez głównego badacza oraz po ocenie przez konsultację kardiologiczną
• Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• Historia lub obecność utrzymującego się częstoskurczu komorowego wymagającego interwencji medycznej
• Każda historia klinicznie istotnego migotania komór lub torsades de pointes w wywiadzie
• Znana historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (może kwalifikować się, jeśli pacjent ma obecnie rozrusznik serca)
• Utrzymujące się tętno < 50/min w przesiewowym EKG
• Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
• Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
• Migotanie przedsionków udokumentowane w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50 na podstawie badania echokardiograficznego lub badania wielobramkowego (MUGA)
• Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niestabilna/niekontrolowana dusznica bolesna lub ciężkie i/lub niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie
• Pacjenci, którzy aktywnie przyjmują leki silnie indukujące CYP3A4
• Pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego leczenia lekami wydłużającymi odstęp QT/skorygowany odstęp QT (QTc) lub silnymi inhibitorami CYP3A4 z wyjątkiem antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych, które są standardowo stosowane w profilaktyce lub leczeniu zakażeń, leki przeciwwymiotne (takie jak ondansetron) i inne tego typu leki, które są uważane za absolutnie niezbędne do opieki nad pacjentem lub jeśli Badacz uważa, że ​​rozpoczęcie terapii lekiem potencjalnie wydłużającym odstęp QTc (takim jak środek przeciwwymiotny) jest niezbędne dla indywidualnej opieki nad pacjentem podczas badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci w wieku rozrodczym, którzy nie chcą przestrzegać wymagań dotyczących antykoncepcji (w tym stosowania prezerwatyw w przypadku mężczyzn z partnerami seksualnymi, a w przypadku kobiet: doustnych środków antykoncepcyjnych na receptę [tabletki antykoncepcyjne], zastrzyków antykoncepcyjnych, wkładek domacicznych [IUD], metody podwójnej bariery [żelu plemnikowego] lub piankę z prezerwatywą lub diafragmą], plaster antykoncepcyjny lub sterylizację chirurgiczną) przez cały okres badania
• Kobiety w wieku rozrodczym, które nie mają ujemnego wyniku testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta HCG) z moczu lub krwi podczas badania przesiewowego
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie jakikolwiek inny badany środek lub chemioterapię, radioterapię lub immunoterapię
• Pacjenci, u których stwierdzono ekspresję antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni w reakcji łańcuchowej polimerazy lub stosujący leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu C w ciągu ostatnich 6 miesięcy). Pacjenci z historią choroby ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) są również wykluczeni z badania