Azacitidina e Quizartinib per il trattamento della sindrome mielodisplastica o della neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con mutazioni FLT3 o CBL

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) o MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN) inclusa la leucemia mielomonocitica cronica (CMML) secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
• Per i pazienti naive agli agenti ipometilanti: int-2 o superiore secondo l'International Prognostic Scoring System (IPSS) o > 5% di blasti del midollo osseo se MDS o CMML displastico (globuli bianchi [WBC] < 13 x 10^9/L). I pazienti con CMML proliferativo (WBC >= 13 x 10^9/L) o MDS/MPN, o quelli con CMML displastico con caratteristiche molecolari ad alto rischio (mutazioni in ASXL1, TP53 o più di 3 mutazioni) sono idonei anche indipendentemente dall'IPSS punteggio di rischio o percentuale di blasti midollari
• Per i pazienti con precedente terapia con agente ipometilante: nessuna risposta dopo 6 cicli di azacitidina, decitabina, guadecitabina o ASTX727 o recidiva o progressione dopo qualsiasi numero di cicli
• Mutazione FLT3-ITD rilevabile nel midollo osseo e/o nel sangue periferico, o presenza di delezioni dell'esone 8 o 9 di CBL o mutazioni puntiformi
• Creatinina sierica = < 2 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale <2 x ULN (consentirà meno di 5 x ULN se Gilbert è a discrezione dello sperimentatore)
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Il paziente (o il rappresentante legalmente autorizzato del paziente) deve aver firmato un documento di consenso informato indicante che il paziente comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio
• L'idrossiurea precedente per il controllo della leucocitosi o l'uso di fattori di crescita ematopoietici (p. es., fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF], procrit, aranesp, trombopoietine) è consentita in qualsiasi momento prima a o durante lo studio se considerato nel migliore interesse del paziente

Criteri di esclusione:

• Infezione incontrollata che non risponde adeguatamente agli antibiotici appropriati
• Elettrocardiogramma di screening (ECG) con un intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec. L'intervallo QTcF sarà calcolato dal fattore di correzione di Fridericia (QTcF). Il QTcF sarà derivato dal QTcF medio in triplicato. I pazienti sono esclusi se hanno QTcF > 450. I soggetti con intervallo QTcF prolungato nel contesto di RBBB (blocco di branca destro) possono partecipare previa revisione e approvazione da parte del ricercatore principale e in seguito alla valutazione da parte del consulto cardiologico
• Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Anamnesi o presenza di tachicardia ventricolare sostenuta che richieda intervento medico
• Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare clinicamente significativa o torsione di punta
• Storia nota di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il paziente ha attualmente un pacemaker)
• Frequenza cardiaca sostenuta <50/minuto all'ECG di screening
• Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
• Blocco di branca sinistro completo
• - Fibrillazione atriale documentata entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50 mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigated (MUGA)
• Storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o angina pectoris instabile/non controllata o storia di aritmie ventricolari gravi e/o non controllate
• Pazienti che stanno assumendo attivamente un forte farmaco che induce il CYP3A4
• Pazienti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QT/QT corretto (QTc) o forti inibitori del CYP3A4 ad eccezione di antibiotici, antimicotici e antivirali che sono usati come terapia standard per prevenire o trattare infezioni, antiemetici (come l'ondansetron) e altri farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto o se lo sperimentatore ritiene che l'inizio della terapia con un farmaco potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QTc (come l'antiemetico) sia vitale per la cura di un singolo soggetto durante lo studio
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
• Pazienti con potenziale riproduttivo che non sono disposti a seguire i requisiti contraccettivi (incluso l'uso del preservativo per i maschi con partner sessuali e per le femmine: contraccettivi orali prescritti [pillola anticoncezionale], iniezioni contraccettive, dispositivi intrauterini [IUD], metodo a doppia barriera [gelatina spermidica o schiuma con preservativi o diaframma], cerotto contraccettivo o sterilizzazione chirurgica) durante lo studio
• Pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che non hanno un test di gravidanza negativo nelle urine o nel sangue beta-gonadotropina corionica umana (beta HCG) allo screening
• Pazienti che ricevono qualsiasi altro agente sperimentale concomitante o chemioterapia, radioterapia o immunoterapia
• Pazienti noti per essere positivi all'espressione dell'antigene di superficie dell'epatite B o con infezione attiva da epatite C (positivi per reazione a catena della polimerasi o in terapia antivirale per l'epatite C negli ultimi 6 mesi). Sono esclusi dallo studio anche i pazienti con storia di malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).