Azacitidin og Quizartinib for behandling av myelodysplastisk syndrom eller myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasma med FLT3- eller CBL-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) eller MDS/myeloproliferativ neoplasma (MPN) inkludert kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO)
• For hypometyleringsmiddelnaive pasienter: int-2 eller høyere etter International Prognostic Scoring System (IPSS) eller > 5 % benmargsblaster hvis MDS eller dysplastisk CMML (hvite blodlegemer [WBC] < 13 x 10^9/L). Pasienter med proliferativ (WBC >= 13 x 10^9/L) CMML eller MDS/MPN, eller de med dysplastisk CMML med høyrisiko molekylære egenskaper (mutasjoner i ASXL1, TP53 eller mer enn 3 mutasjoner) er også kvalifisert uavhengig av IPSS risikoscore eller benmargseksplosjonsprosent
• For pasienter med tidligere behandling med hypometylerende midler: ingen respons etter 6 sykluser med azacitidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller tilbakefall eller progresjon etter et hvilket som helst antall sykluser
• Detekterbar FLT3-ITD-mutasjon i benmarg og/eller perifert blod, eller tilstedeværelse av CBL-ekson 8- eller 9-delesjoner eller punktmutasjoner
• Serumkreatinin =< 2 x øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin < 2 x ULN (vil tillate mindre enn 5 x ULN hvis Gilbert er etter etterforskerens skjønn)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
• Pasienten (eller pasientens juridisk autoriserte representant) må ha signert et informert samtykkedokument som indikerer at pasienten forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien og er villig til å delta i studien
• Tidligere hydroksyurea for kontroll av leukocytose eller bruk av hematopoietiske vekstfaktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF], procrit, aranesp, trombopoietiner) er tillatt når som helst før til eller under studiet hvis det anses å være i pasientens beste interesse

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrollert infeksjon reagerer ikke tilstrekkelig på passende antibiotika
• Screening elektrokardiogram (EKG) med et korrigert QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek. QTcF-intervallet vil bli beregnet av Fridericias korreksjonsfaktor (QTcF). QTcF vil bli utledet fra gjennomsnittlig QTcF i tre eksemplarer. Pasienter ekskluderes hvis de har QTcF > 450. Forsøkspersoner med forlenget QTcF-intervall i innstillingen av RBBB (høyre grenblokk) kan delta etter gjennomgang og godkjenning av hovedetterforskeren og etter evaluering av kardiologisk konsultasjon
• Pasienter med medfødt lang QT-syndrom
• Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende ventrikkeltakykardi som krever medisinsk intervensjon
• Enhver historie med klinisk signifikant ventrikkelflimmer eller torsades de pointes
• Kjent historie med andre- eller tredjegrads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis pasienten for øyeblikket har en pacemaker)
• Vedvarende hjertefrekvens på < 50/minutt på screening EKG
• Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
• Komplett venstre grenblokk
• Atrieflimmer dokumentert innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
• Anamnese med hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene eller ustabil/ukontrollert angina pectoris eller historie med alvorlige og/eller ukontrollerte ventrikulære arytmier
• Pasienter som aktivt tar en sterk CYP3A4-induserende medisin
• Pasienter som trenger behandling med samtidig legemidler som forlenger QT/korrigert QT (QTc)-intervall eller sterke CYP3A4-hemmere med unntak av antibiotika, soppdrepende midler og antivirale midler som brukes som standardbehandling for å forebygge eller behandle infeksjoner, antiemetika (som ondansetron) og andre slike medikamenter som anses som absolutt essensielle for omsorgen for forsøkspersonen eller hvis etterforskeren mener at det å begynne terapi med en potensielt QTc-forlengende medisin (som antiemetikum) er avgjørende for den enkeltes pleie under studien
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende
• Pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å følge prevensjonskravene (inkludert kondombruk for menn med seksuelle partnere, og for kvinner: reseptbelagte p-piller [p-piller], prevensjonsinjeksjoner, intrauterin utstyr [IUD], dobbeltbarrieremetode [spermidisk gelé] eller skum med kondomer eller diafragma], prevensjonsplaster eller kirurgisk sterilisering) gjennom hele studien
• Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke har en negativ urin eller blod beta-humant koriongonadotropin (beta HCG) graviditetstest ved screening
• Pasienter som samtidig får andre undersøkelsesmidler eller kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi
• Pasienter som er kjent for å være positive for hepatitt B overflateantigenekspresjon eller med aktiv hepatitt C-infeksjon (positive ved polymerasekjedereaksjon eller på antiviral behandling for hepatitt C i løpet av de siste 6 månedene). Pasienter med anamnes på human immunsviktvirus (HIV) sykdom er også ekskludert fra studien