Azacitidin og Quizartinib til behandling af myelodysplastisk syndrom eller myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasma med FLT3- eller CBL-mutationer

Inklusionskriterier:

• Diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller MDS/myeloproliferativ neoplasma (MPN) inklusive kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO)
• Til hypomethyleringsmiddel-naive patienter: int-2 eller højere ved International Prognostic Scoring System (IPSS) eller > 5 % knoglemarvsblaster ved MDS eller dysplastisk CMML (hvide blodlegemer [WBC] < 13 x 10^9/L). Patienter med proliferativ (WBC >= 13 x 10^9/L) CMML eller MDS/MPN, eller dem med dysplastisk CMML med højrisikomolekylære træk (mutationer i ASXL1, TP53 eller mere end 3 mutationer) er også kvalificerede uafhængigt af IPSS risikoscore eller knoglemarvsblastprocent
• For patienter med tidligere behandling med hypomethylerende midler: ingen respons efter 6 cyklusser med azacitidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller tilbagefald eller progression efter et hvilket som helst antal cyklusser
• Påviselig FLT3-ITD mutation i knoglemarv og/eller perifert blod eller tilstedeværelse af CBL exon 8 eller 9 deletioner eller punktmutationer
• Serumkreatinin =< 2 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin < 2 x ULN (vil tillade mindre end 5 x ULN, hvis Gilbert bestemmer efter investigator)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
• Patient (eller patientens juridisk autoriserede repræsentant) skal have underskrevet et informeret samtykkedokument, der angiver, at patienten forstår formålet med og procedurerne, der kræves for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen
• Tidligere hydroxyurinstof til kontrol af leukocytose eller brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF], procrit, aranesp, trombopoietiner) er tilladt på et hvilket som helst tidspunkt før til eller under undersøgelsen, hvis det anses for at være i patientens bedste interesse

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret infektion reagerer ikke tilstrækkeligt på passende antibiotika
• Screening elektrokardiogram (EKG) med et korrigeret QT-interval ved Fridericias formel (QTcF) > 450 msek. QTcF-intervallet vil blive beregnet af Fridericias korrektionsfaktor (QTcF). QTcF vil blive afledt af den gennemsnitlige QTcF i tre eksemplarer. Patienter udelukkes, hvis de har QTcF > 450. Forsøgspersoner med forlænget QTcF-interval i indstillingen af ​​RBBB (højre grenblok) kan deltage efter gennemgang og godkendelse af den primære investigator og efter evaluering af kardiologisk konsultation
• Patienter med medfødt langt QT-syndrom
• Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takykardi, der kræver medicinsk intervention
• Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes
• Kendt historie med anden- eller tredjegrads hjerteblokade (kan være berettiget, hvis patienten i øjeblikket har en pacemaker)
• Vedvarende hjertefrekvens på < 50/min ved screening EKG
• Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
• Komplet venstre grenblok
• Atrieflimren dokumenteret inden for 2 uger før første dosis af forsøgslægemidlet
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning
• Anamnese med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder eller ustabil/ukontrolleret angina pectoris eller anamnese med alvorlige og/eller ukontrollerede ventrikulære arytmier
• Patienter, der aktivt tager en stærk CYP3A4-inducerende medicin
• Patienter, der kræver behandling med samtidig medicin, der forlænger QT/korrigeret QT (QTc)-intervallet eller stærke CYP3A4-hæmmere med undtagelse af antibiotika, svampedræbende midler og antivirale midler, der anvendes som standardbehandling til at forebygge eller behandle infektioner, antiemetika (såsom ondansetron) og andre sådanne lægemidler, der anses for absolut nødvendige for plejen af ​​forsøgspersonen, eller hvis efterforskeren mener, at begyndelse af behandling med en potentielt QTc-forlængende medicin (såsom anti-emetikum) er afgørende for en individuel forsøgspersons pleje under undersøgelsen
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende
• Patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at følge præventionskrav (herunder kondombrug til mænd med seksuelle partnere og til kvinder: receptpligtige orale præventionsmidler [p-piller], præventionsindsprøjtninger, intrauterine anordninger [IUD], dobbeltbarrieremetode [spermidisk gelé] eller skum med kondomer eller mellemgulv], præventionsplaster eller kirurgisk sterilisation) gennem hele undersøgelsen
• Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke har en negativ urin eller blod beta-humant choriongonadotropin (beta HCG) graviditetstest ved screening
• Patienter, der samtidig får andre forsøgsmidler eller kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi
• Patienter, der vides at være positive for hepatitis B overfladeantigenekspression eller med aktiv hepatitis C-infektion (positive ved polymerasekædereaktion eller i antiviral behandling for hepatitis C inden for de sidste 6 måneder). Patienter med anamnese med human immundefektvirus (HIV) sygdom er også udelukket fra undersøgelsen