Azacitidina y quizartinib para el tratamiento del síndrome mielodisplásico o neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa con mutaciones FLT3 o CBL

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de síndrome mielodisplásico (MDS) o MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN), incluida la leucemia mielomonocítica crónica (CMML), según la Organización Mundial de la Salud (OMS)
• Para pacientes sin tratamiento previo con agentes hipometilantes: int-2 o superior según el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) o > 5 % de blastos en la médula ósea si SMD o CMML displásica (glóbulos blancos [WBC] < 13 x 10^9/L). Los pacientes con LMMC proliferativa (WBC >= 13 x 10^9/L) o MDS/MPN, o aquellos con LMMC displásica con características moleculares de alto riesgo (mutaciones en ASXL1, TP53 o más de 3 mutaciones) también son elegibles independientemente del IPSS puntuación de riesgo o porcentaje de blastos en la médula ósea
• Para pacientes con terapia previa con agentes hipometilantes: sin respuesta después de 6 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina o ASTX727 o recaída o progresión después de cualquier número de ciclos
• Mutación detectable de FLT3-ITD en médula ósea y/o sangre periférica, o presencia de deleciones en los exones 8 o 9 de CBL o mutaciones puntuales
• Creatinina sérica = < 2 x límite superior de lo normal (ULN)
• Bilirrubina total < 2 x ULN (permitirá menos de 5 x ULN si Gilbert es a discreción del investigador)
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x LSN
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• El paciente (o el representante legalmente autorizado del paciente) debe haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que el paciente comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio.
• Se permite la administración previa de hidroxiurea para el control de la leucocitosis o el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF], procrit, aranesp, trombopoyetinas) en cualquier momento previo. hacia o durante el estudio si se considera que es lo mejor para el paciente

Criterio de exclusión:

• Infección no controlada que no responde adecuadamente a los antibióticos apropiados
• Electrocardiograma (ECG) de cribado con intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg. El intervalo QTcF se calculará mediante el factor de corrección de Fridericia (QTcF). El QTcF se derivará del QTcF medio por triplicado. Los pacientes están excluidos si tienen QTcF > 450. Los sujetos con un intervalo QTcF prolongado en el marco de un RBBB (bloqueo de rama derecha del haz de His) pueden participar previa revisión y aprobación del investigador principal y luego de la evaluación por parte de la consulta de cardiología.
• Pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Historia o presencia de taquicardia ventricular sostenida que requiere intervención médica
• Cualquier antecedente de fibrilación ventricular clínicamente significativa o torsades de pointes
• Antecedentes conocidos de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el paciente actualmente tiene un marcapasos)
• Frecuencia cardíaca sostenida de < 50/minuto en el ECG de detección
• Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
• Bloqueo completo de rama izquierda del haz
• Fibrilación auricular documentada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA)
• Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses o angina de pecho inestable/no controlada o antecedentes de arritmias ventriculares graves y/o no controladas
• Pacientes que toman activamente un medicamento inductor potente de CYP3A4
• Pacientes que requieren tratamiento con medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QT corregido (QTc) o inhibidores potentes de CYP3A4, con la excepción de antibióticos, antifúngicos y antivirales que se usan como tratamiento estándar para prevenir o tratar infecciones, antieméticos (como ondansetrón) y otros medicamentos que se consideren absolutamente esenciales para el cuidado del sujeto o si el investigador cree que comenzar la terapia con un medicamento que podría prolongar el intervalo QTc (como un antiemético) es vital para el cuidado de un sujeto individual durante el estudio
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o en período de lactancia
• Pacientes con potencial reproductivo que no están dispuestas a seguir los requisitos de anticoncepción (incluido el uso de condones para hombres con parejas sexuales y para mujeres: anticonceptivos orales recetados [píldoras anticonceptivas], inyecciones anticonceptivas, dispositivos intrauterinos [DIU], método de doble barrera [jalea espermática o espuma con condones o diafragma], parche anticonceptivo o esterilización quirúrgica) durante todo el estudio
• Pacientes mujeres con potencial reproductivo que no tienen una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta HCG) en orina o sangre negativa en la selección
• Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación concurrente o quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia
• Pacientes que se sabe que son positivos para la expresión del antígeno de superficie de la hepatitis B o con infección activa por hepatitis C (positivos por reacción en cadena de la polimerasa o en terapia antiviral para la hepatitis C en los últimos 6 meses). Los pacientes con antecedentes de enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) también están excluidos del estudio.