Azacitidin och Quizartinib för behandling av myelodysplastiskt syndrom eller myelodysplastiskt/myeloproliferativ neoplasma med FLT3- eller CBL-mutationer

Inklusionskriterier:

• Diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller MDS/myeloproliferativ neoplasm (MPN) inklusive kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) enligt Världshälsoorganisationen (WHO)
• För hypometylerande medel naiva patienter: int-2 eller högre enligt International Prognostic Scoring System (IPSS) eller > 5 % benmärgsblaster om MDS eller dysplastisk CMML (vita blodkroppar [WBC] < 13 x 10^9/L). Patienter med proliferativ (WBC >= 13 x 10^9/L) CMML eller MDS/MPN, eller de med dysplastisk CMML med högriskmolekylära egenskaper (mutationer i ASXL1, TP53 eller fler än 3 mutationer) är också berättigade oberoende av IPSS riskpoäng eller benmärgssprängningsprocent
• För patienter med tidigare behandling med hypometylerande medel: inget svar efter 6 cykler av azacitidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller återfall eller progression efter valfritt antal cykler
• Detekterbar FLT3-ITD mutation i benmärg och/eller perifert blod, eller närvaro av CBL exon 8 eller 9 deletioner eller punktmutationer
• Serumkreatinin =< 2 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin < 2 x ULN (kommer att tillåta mindre än 5 x ULN om Gilbert efter utredarens bedömning)
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
• Patienten (eller patientens juridiskt auktoriserade representant) måste ha undertecknat ett informerat samtycke som anger att patienten förstår syftet med och de procedurer som krävs för studien och är villig att delta i studien
• Tidigare hydroxiurea för kontroll av leukocytos eller användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor [GM-CSF], procrit, aranesp, trombopoietiner) är tillåten när som helst innan till eller under studien om det anses vara i patientens bästa intresse

Exklusions kriterier:

• Okontrollerad infektion svarar inte tillräckligt på lämpliga antibiotika
• Screeningelektrokardiogram (EKG) med ett korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek. QTcF-intervallet kommer att beräknas av Fridericias korrektionsfaktor (QTcF). QTcF kommer att härledas från den genomsnittliga QTcF i tre exemplar. Patienter exkluderas om de har QTcF > 450. Försökspersoner med förlängt QTcF-intervall i inställningen av RBBB (höger grenblock) kan delta efter granskning och godkännande av huvudutredaren och efter utvärdering av kardiologisk konsultation
• Patienter med medfött långt QT-syndrom
• Historik eller förekomst av ihållande ventrikulär takykardi som kräver medicinsk intervention
• Varje historia av kliniskt signifikant ventrikelflimmer eller torsades de pointes
• Känd historia av andra eller tredje gradens hjärtblock (kan vara berättigad om patienten för närvarande har en pacemaker)
• Uthållig hjärtfrekvens på < 50/minut vid screening-EKG
• Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
• Komplett vänster grenblock
• Förmaksflimmer dokumenterat inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet
• New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt eller vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) < 50 med ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
• Anamnes på hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller instabil/okontrollerad angina pectoris eller historia av svåra och/eller okontrollerade ventrikulära arytmier
• Patienter som aktivt tar en stark CYP3A4-inducerande medicin
• Patienter som behöver behandling med samtidiga läkemedel som förlänger QT/korrigerat QT (QTc)-intervall eller starka CYP3A4-hämmare med undantag av antibiotika, svampdödande medel och antivirala medel som används som standardvård för att förebygga eller behandla infektioner, antiemetika (såsom ondansetron) och andra sådana läkemedel som anses vara absolut nödvändiga för vård av försökspersonen eller om utredaren anser att påbörjad behandling med en potentiellt QTc-förlängande medicin (såsom antiemetikum) är avgörande för en individs vård under studietiden
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar
• Patienter med reproduktionspotential som är ovilliga att följa kraven på preventivmedel (inklusive kondomanvändning för män med sexuella partners och för kvinnor: receptbelagda p-piller [p-piller], preventivmedelsinjektioner, intrauterin anordning [IUD], dubbelbarriärmetod [spermidisk gelé] eller skum med kondomer eller diafragma], p-plåster eller kirurgisk sterilisering) under hela studien
• Kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte har ett negativt urin- eller blodbeta-humant koriongonadotropin (beta-HCG) graviditetstest vid screening
• Patienter som får något annat samtidig prövningsmedel eller kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi
• Patienter som är kända för att vara positiva för ytantigenexpression av hepatit B eller med aktiv hepatit C-infektion (positiva genom polymeraskedjereaktion eller på antiviral behandling för hepatit C under de senaste 6 månaderna). Patienter med anamnes på sjukdomen med humant immunbristvirus (HIV) exkluderas också från studien