Azacitidin und Quizartinib zur Behandlung des myelodysplastischen Syndroms oder myelodysplastischer/myeloproliferativer Neoplasmen mit FLT3- oder CBL-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder MDS/myeloproliferativer Neoplasie (MPN) einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) gemäß Weltgesundheitsorganisation (WHO)
• Für Hypomethylierungsmittel-naive Patienten: int-2 oder höher gemäß International Prognostic Scoring System (IPSS) oder > 5 % Knochenmarkblasten bei MDS oder dysplastischer CMML (weiße Blutkörperchen [WBC] < 13 x 10^9/l). Patienten mit proliferativer (WBC >= 13 x 10^9/l) CMML oder MDS/MPN oder Patienten mit dysplastischer CMML mit molekularen Hochrisikomerkmalen (Mutationen in ASXL1, TP53 oder mehr als 3 Mutationen) sind auch unabhängig von IPSS förderfähig Risiko-Score oder Prozentsatz der Knochenmarksblasten
• Bei Patienten mit vorheriger Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen: kein Ansprechen nach 6 Zyklen mit Azacitidin, Decitabin, Guadecitabin oder ASTX727 oder Rückfall oder Progression nach einer beliebigen Anzahl von Zyklen
• Nachweisbare FLT3-ITD-Mutation im Knochenmark und/oder peripherem Blut oder Vorhandensein von CBL-Exon-8- oder 9-Deletionen oder Punktmutationen
• Serumkreatinin = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin < 2 x ULN (erlaubt weniger als 5 x ULN, wenn Gilbert nach Ermessen des Ermittlers)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Der Patient (oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter des Patienten) muss eine Einverständniserklärung unterschrieben haben, aus der hervorgeht, dass der Patient den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen
• Eine vorherige Gabe von Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Leukozytose oder die Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF], Procrit, Aranesp, Thrombopoetine) ist zu jeder Zeit vorher erlaubt zu oder während des Studiums, wenn dies als im besten Interesse des Patienten erachtet wird

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte Infektion, die nicht ausreichend auf geeignete Antibiotika anspricht
• Screening-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem korrigierten QT-Intervall nach Fridericias Formel (QTcF) > 450 ms. Das QTcF-Intervall wird anhand des Fridericia-Korrekturfaktors (QTcF) berechnet. Das QTcF wird aus dem durchschnittlichen QTcF in dreifacher Ausfertigung abgeleitet. Patienten mit QTcF > 450 werden ausgeschlossen. Patienten mit verlängertem QTcF-Intervall in der Umgebung von RBBB (Rechtsschenkelblock) können nach Überprüfung und Genehmigung durch den leitenden Prüfarzt und nach Bewertung durch einen kardiologischen Berater teilnehmen
• Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie, die eine medizinische Intervention erfordert
• Jede Vorgeschichte von klinisch signifikantem Kammerflimmern oder Torsades de Pointes
• Bekannte Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (kann in Frage kommen, wenn der Patient derzeit einen Herzschrittmacher trägt)
• Anhaltende Herzfrequenz von < 50/Minute beim Screening-EKG
• Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
• Kompletter Linksschenkelblock
• Vorhofflimmern, dokumentiert innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
• Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate oder instabile/unkontrollierte Angina pectoris oder schwere und/oder unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien in der Vorgeschichte
• Patienten, die aktiv ein starkes CYP3A4-induzierendes Medikament einnehmen
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln benötigen, die das QT/korrigierte QT (QTc)-Intervall verlängern, oder mit starken CYP3A4-Inhibitoren, mit Ausnahme von Antibiotika, Antimykotika und Virostatika, die als Behandlungsstandard zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, Antiemetika (wie Ondansetron) und andere solche Medikamente, die für die Versorgung des Patienten als absolut notwendig erachtet werden, oder wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass der Beginn der Therapie mit einem potenziell QTc-verlängernden Medikament (wie z. B. einem Antiemetikum) für die Versorgung eines einzelnen Patienten während der Studie von entscheidender Bedeutung ist
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Patienten mit reproduktivem Potenzial, die nicht bereit sind, die Verhütungsvorschriften einzuhalten (einschließlich der Verwendung von Kondomen für Männer mit Sexualpartnern und für Frauen: verschreibungspflichtige orale Kontrazeptiva [Antibabypillen], Injektionen zur Empfängnisverhütung, Intrauterinpessare [IUP], Doppelbarrieremethode [Spermiengelee oder Schaum mit Kondomen oder Diaphragma], Verhütungspflaster oder chirurgische Sterilisation) während der gesamten Studie
• Weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial, die beim Screening keinen negativen Urin- oder Blutschwangerschaftstest auf Beta-Humanes Choriongonadotropin (Beta-HCG) haben
• Patienten, die gleichzeitig ein anderes Prüfpräparat oder eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten
• Patienten mit bekannter positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigenexpression oder mit aktiver Hepatitis-C-Infektion (positiv durch Polymerase-Kettenreaktion oder unter antiviraler Hepatitis-C-Therapie innerhalb der letzten 6 Monate). Patienten mit einer Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind ebenfalls von der Studie ausgeschlossen