Азацитидин и квизартиниб для лечения миелодиспластического синдрома или миелодиспластического/миелопролиферативного новообразования с мутациями FLT3 или CBL

Критерии включения:

• Диагностика миелодиспластического синдрома (МДС) или МДС/миелопролиферативного новообразования (МПН), включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)
• Для пациентов, ранее не применявших гипометилирующие агенты: int-2 или выше по Международной прогностической системе оценки (IPSS) или > 5% бластов костного мозга при МДС или диспластическом ХММЛ (лейкоциты [WBC] < 13 x 10^9/л). Пациенты с пролиферативным (лейкоциты >= 13 x 10^9/л) ХММЛ или МДС/МПН, или пациенты с диспластическим ХММЛ с молекулярными особенностями высокого риска (мутации в ASXL1, TP53 или более 3 мутаций) также подходят независимо от IPSS. оценка риска или процент бластов костного мозга
• Для пациентов с предшествующей терапией гипометилирующими агентами: отсутствие ответа после 6 циклов азацитидина, децитабина, гуадецитабина или ASTX727 или рецидив или прогрессирование после любого количества циклов
• Обнаруживаемая мутация FLT3-ITD в костном мозге и/или периферической крови или наличие делеций экзона 8 или 9 CBL или точечных мутаций
• Креатинин сыворотки = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Общий билирубин < 2 х ВГН (допускается менее 5 х ВГН, если Гилберт на усмотрение исследователя)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Пациент (или законный представитель пациента) должен подписать документ об информированном согласии, в котором указывается, что пациент понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и желает участвовать в исследовании.
• Предварительное введение гидроксимочевины для контроля лейкоцитоза или использование гемопоэтических факторов роста (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [ГМ-КСФ], прокрита, аранеспа, тромбопоэтинов) разрешено в любое время до до или во время исследования, если считается, что это отвечает интересам пациента

Критерий исключения:

• Неконтролируемая инфекция, не отвечающая адекватно на соответствующие антибиотики
• Скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) с корригированным интервалом QT по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс. Интервал QTcF будет рассчитываться с помощью поправочного коэффициента Фридериции (QTcF). QTcF будет получен из среднего значения QTcF в трех экземплярах. Пациенты исключаются, если у них QTcF > 450. Субъекты с удлиненным интервалом QTcF в условиях БПНПГ (блокада правой ножки пучка Гиса) могут участвовать после рассмотрения и одобрения главным исследователем и после оценки кардиологом.
• Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• История или наличие устойчивой желудочковой тахикардии, требующей медицинского вмешательства
• Любая история клинически значимой фибрилляции желудочков или torsades de pointes
• Известный анамнез блокады сердца второй или третьей степени (может быть приемлемым, если у пациента в настоящее время есть кардиостимулятор)
• Устойчивая частота сердечных сокращений < 50 в минуту на скрининговой ЭКГ
• Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
• Полная блокада левой ножки пучка Гиса
• Мерцательная аритмия, зарегистрированная в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 по эхокардиограмме или сканированию с множественным входом (MUGA)
• История инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев или нестабильная/неконтролируемая стенокардия или история тяжелой и/или неконтролируемой желудочковой аритмии
• Пациенты, которые активно принимают сильнодействующие препараты, индуцирующие CYP3A4.
• Пациенты, которым требуется лечение сопутствующими препаратами, удлиняющими интервал QT/скорректированный интервал QT (QTc), или сильными ингибиторами CYP3A4, за исключением антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов, которые используются в качестве стандарта для профилактики или лечения инфекций, противорвотных средств (таких как ондансетрон) и другие подобные препараты, которые считаются абсолютно необходимыми для ухода за субъектом, или если исследователь считает, что начало терапии потенциально удлиняющим интервал QTc препаратом (например, противорвотным) жизненно важно для лечения отдельного субъекта во время исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не желают следовать требованиям контрацепции (включая использование презервативов для мужчин с половыми партнерами, а для женщин: рецептурные оральные контрацептивы [противозачаточные таблетки], противозачаточные инъекции, внутриматочные спирали [ВМС], метод двойного барьера [спермидный гель или пена с презервативами или диафрагмой], противозачаточный пластырь или хирургическая стерилизация) на протяжении всего исследования
• Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом, у которых при скрининге нет отрицательного результата теста на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в моче или крови.
• Пациенты, одновременно получающие любой другой исследуемый агент или химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.
• Пациенты, о которых известно, что они являются положительными в отношении экспрессии поверхностного антигена гепатита В или с активной инфекцией гепатита С (положительные результаты полимеразной цепной реакции или противовирусной терапии гепатита С в течение последних 6 месяцев). Пациенты с историей заболевания вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) также исключены из исследования.