Azacitidine et Quizartinib pour le traitement du syndrome myélodysplasique ou du néoplasme myélodysplasique/myéloprolifératif avec mutations FLT3 ou CBL

Critère d'intégration:

• Diagnostic du syndrome myélodysplasique (SMD) ou du SMD/néoplasme myéloprolifératif (MPN) y compris la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
• Pour les patients naïfs d'hypométhylation : int-2 ou supérieur selon l'International Prognostic Scoring System (IPSS) ou > 5 % de blastes médullaires si SMD ou LMMC dysplasique (globules blancs [WBC] < 13 x 10 ^ 9/L). Les patients atteints de LMMC proliférative (WBC >= 13 x 10 ^ 9/L) ou de MDS/MPN, ou ceux atteints de LMMC dysplasique avec des caractéristiques moléculaires à haut risque (mutations dans ASXL1, TP53 ou plus de 3 mutations) sont également éligibles indépendamment de l'IPSS score de risque ou pourcentage de blaste médullaire
• Pour les patients ayant déjà reçu un traitement par agent hypométhylant : pas de réponse après 6 cycles d'azacitidine, de décitabine, de guadécitabine ou d'ASTX727 ou rechute ou progression après un certain nombre de cycles
• Mutation FLT3-ITD détectable dans la moelle osseuse et/ou le sang périphérique, ou présence de délétions de l'exon 8 ou 9 de CBL ou de mutations ponctuelles
• Créatinine sérique =< 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale < 2 x LSN (permettra moins de 5 x LSN si Gilbert est à la discrétion de l'investigateur)
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x LSN
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Le patient (ou son représentant légalement autorisé) doit avoir signé un document de consentement éclairé indiquant que le patient comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude
• L'hydroxyurée préalable pour le contrôle de la leucocytose ou l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques (p. ex., facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF], procrit, aranesp, thrombopoïétines) est autorisée à tout moment avant à ou pendant l'étude si cela est considéré comme étant dans le meilleur intérêt du patient

Critère d'exclusion:

• Infection non contrôlée ne répondant pas adéquatement aux antibiotiques appropriés
• Électrocardiogramme (ECG) de dépistage avec un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec. L'intervalle QTcF sera calculé par le facteur de correction de Fridericia (QTcF). Le QTcF sera dérivé du QTcF moyen en trois exemplaires. Les patients sont exclus s'ils ont un QTcF > 450. Les sujets présentant un intervalle QTcF prolongé dans le cadre d'un RBBB (bloc de branche droit) peuvent participer après examen et approbation par l'investigateur principal et après évaluation par un consultant en cardiologie
• Patients atteints du syndrome du QT long congénital
• Antécédents ou présence de tachycardie ventriculaire soutenue nécessitant une intervention médicale
• Tout antécédent de fibrillation ventriculaire cliniquement significative ou de torsades de pointes
• Antécédents connus de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si le patient porte actuellement un stimulateur cardiaque)
• Fréquence cardiaque soutenue < 50/minute sur l'ECG de dépistage
• Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
• Bloc de branche gauche complet
• Fibrillation auriculaire documentée dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 par échocardiogramme ou acquisition multigate (MUGA)
• Antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou angor instable/non contrôlé ou antécédents d'arythmies ventriculaires sévères et/ou non contrôlées
• Patients qui prennent activement un médicament inducteur puissant du CYP3A4
• Patients nécessitant un traitement concomitant avec des médicaments qui allongent l'intervalle QT/QT corrigé (QTc) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4, à l'exception des antibiotiques, des antifongiques et des antiviraux qui sont utilisés comme traitement standard pour prévenir ou traiter les infections, des antiémétiques (tels que l'ondansétron) et d'autres médicaments de ce type qui sont considérés comme absolument essentiels pour les soins du sujet ou si l'investigateur estime que le début d'un traitement avec un médicament potentiellement allongeant l'intervalle QTc (tel qu'un anti-émétique) est vital pour les soins d'un sujet individuel pendant l'étude
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Les patientes en âge de procréer qui ne veulent pas suivre les exigences en matière de contraception (y compris l'utilisation du préservatif pour les hommes ayant des partenaires sexuels, et pour les femmes : contraceptifs oraux sur ordonnance [pilules contraceptives], injections contraceptives, dispositifs intra-utérins [DIU], méthode à double barrière [gelée spermatique] ou mousse avec préservatifs ou diaphragme], patch contraceptif ou stérilisation chirurgicale) tout au long de l'étude
• Patientes en âge de procréer qui n'ont pas de test de grossesse urinaire ou sanguin négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta HCG) lors du dépistage
• Patients recevant tout autre agent expérimental concomitant ou chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie
• Patients connus pour être positifs pour l'expression de l'antigène de surface de l'hépatite B ou avec une infection active par l'hépatite C (positifs par réaction en chaîne par polymérase ou sous traitement antiviral pour l'hépatite C au cours des 6 derniers mois). Les patients ayant des antécédents de maladie due au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont également exclus de l'étude