Atsasitidiini ja kizartinibi myelodysplastisen oireyhtymän tai myelodysplastisen/myeloproliferatiivisen kasvaimen hoitoon FLT3- tai CBL-mutaatioilla

Sisällyttämiskriteerit:

• Myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) tai MDS/myeloproliferatiivisen kasvaimen (MPN) diagnoosi, mukaan lukien krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan
• Potilaat, jotka eivät ole käyttäneet hypometylointiaineita: int-2 tai korkeampi International Prognostic Scoring Systemin (IPSS) mukaan tai > 5 % luuydinblastit, jos MDS tai dysplastinen CMML (valkosolut [WBC] < 13 x 10^9/l). Potilaat, joilla on proliferatiivinen (WBC >= 13 x 10^9/l) CMML tai MDS/MPN tai dysplastinen CMML, joilla on korkean riskin molekyyliominaisuuksia (mutaatioita ASXL1:ssä, TP53:ssa tai enemmän kuin kolmessa mutaatiossa), ovat myös kelvollisia IPSS:stä riippumatta. riskipisteet tai luuydinräjähdysprosentti
• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa hypometyloivaa lääkehoitoa: ei vastetta kuuden atsasitidiini-, desitabiini-, guadesitabiini- tai ASTX727-hoitojakson jälkeen tai relapsi tai eteneminen minkä tahansa syklien lukumäärän jälkeen
• Havaittavissa oleva FLT3-ITD-mutaatio luuytimessä ja/tai ääreisveressä tai CBL-eksonin 8 tai 9 deleetioiden tai pistemutaatioiden esiintyminen
• Seerumin kreatiniini = < 2 x normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini < 2 x ULN (sallii alle 5 x ULN, jos Gilbert on tutkijan harkinnan mukaan)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Potilaan (tai potilaan laillisesti valtuutetun edustajan) on oltava allekirjoittanut tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että potilas ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja vaadittavat menettelyt ja on halukas osallistumaan tutkimukseen
• Aiempi hydroksiurea leukosytoosin hallintaan tai hematopoieettisten kasvutekijöiden (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF], granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF], procrit, aranesp, trombopoietiinit) käyttö on sallittu milloin tahansa ennen tutkimukseen tai tutkimuksen aikana, jos sen katsotaan olevan potilaan edun mukaista

Poissulkemiskriteerit:

• Hallitsematon infektio, joka ei reagoi riittävästi asianmukaisiin antibiootteihin
• Seulontasähkökardiogrammi (EKG), jonka QT-aika on korjattu Friderician kaavan mukaan (QTcF) > 450 ms. QTcF-väli lasketaan Friderician korjauskertoimella (QTcF). QTcF johdetaan keskimääräisestä QTcF:stä kolmena kappaleena. Potilaat suljetaan pois, jos heidän QTcF on > 450. Koehenkilöt, joilla on pidentynyt QTcF-aika RBBB:n (oikean nipun haarakatkos) taustalla, voivat osallistua päätutkijan tarkastelun ja hyväksynnän jälkeen ja kardiologin konsultin arvioinnin jälkeen.
• Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
• Aiempi tai olemassa oleva pitkäkestoinen kammiotakykardia, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä
• Mikä tahansa kliinisesti merkittävä kammiovärinä tai torsades de pointes -historia
• Tunnettu toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos (saattaa olla kelvollinen, jos potilaalla on tällä hetkellä sydämentahdistin)
• Jatkuva syke < 50/minuutti seulonta-EKG:ssä
• Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifaskikulaarinen tukos)
• Täydellinen vasemman nipun haaralohko
• Eteisvärinä dokumentoitu 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 sydämen kaikukuvauksella tai moniportaisella hankinnalla (MUGA)
• Sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana tai epästabiili/hallitsematon angina pectoris tai vaikeita ja/tai hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä
• Potilaat, jotka käyttävät aktiivisesti voimakasta CYP3A4:ää indusoivaa lääkitystä
• Potilaat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa QT-/korjattua QT-aikaa (QTc) pidentävillä lääkkeillä tai vahvoilla CYP3A4:n estäjillä, lukuun ottamatta antibiootteja, sienilääkkeitä ja viruslääkkeitä, joita käytetään infektioiden ehkäisyyn tai hoitoon tavallisena hoitona, antiemeetit (kuten ondansetroni) ja muut sellaiset lääkkeet, joita pidetään ehdottoman välttämättöminä potilaan hoidon kannalta tai jos tutkija uskoo, että hoidon aloittaminen mahdollisesti QTc-aikaa pidentävällä lääkkeellä (kuten antiemeetillä) on elintärkeää yksittäisen koehenkilön hoidolle tutkimuksen aikana
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Lisääntymiskykyiset potilaat, jotka eivät halua noudattaa ehkäisyvaatimuksia (mukaan lukien kondomin käyttö miehillä, joilla on seksikumppaneita, ja naisille: reseptimääräiset ehkäisyvalmisteet [esiintymispillerit], ehkäisyruiskeet, kohdunsisäiset laitteet [IUD], kaksoisestemenetelmä [spermidical hyytelö tai vaahto kondomilla tai kalvolla], ehkäisylaastari tai kirurginen sterilointi) koko tutkimuksen ajan
• Naispotilaat, joilla on lisääntymiskyky ja joilla ei ole negatiivista virtsan tai veren beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (beta HCG) raskaustestiä seulonnassa
• Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta samanaikaista tutkimusainetta tai kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunoterapiaa
• Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenin ilmentymiselle tai joilla on aktiivinen hepatiitti C -infektio (positiivinen polymeraasiketjureaktion johdosta tai hepatiitti C:n antiviraalista hoitoa viimeisten 6 kuukauden aikana). Myös potilaat, joilla on ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -tauti, suljetaan pois tutkimuksesta