Bezpečnost tofacitinibu, perorálního inhibitoru Janus kinázy, u primárního Sjogrenova syndromu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Do této studie budou vhodní dospělí primární účastníci SS s mírnou až střední aktivitou onemocnění. Zapsaní účastníci mohou být na(SqrRoot) bez imunosupresivní léčby nebo imunosupresivní terapie kromě antimalarik a glukokortikoidů; aby se zabránilo zkreslení v kohortě účastníků s více

vzpurná nemoc. Očekáváme, že tofacitinib je potenciální terapií druhé linie, vedle antimalariků a glukokortikoidů, v závislosti na počáteční prezentaci a odpovědi účastníka. Ženy a příslušnice menšinových skupin, budou-li způsobilé, budou zahrnuty v souladu s politikou NIH o začleňování žen a menšin jako účastnic výzkumu.

Zapojení lidských účastníků.

Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Schopnost účastníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
2. Účast a zápis do doprovodného protokolu, 15-D-0051, Charakterizace nemocí s postižením slinných žláz.
3. Uvedená ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie
4. Muž nebo žena ve věku 18-75 let
5. V dobrém celkovém zdravotním stavu, o čemž svědčí anamnéza
6. Splňuje klasifikační kritéria American European Consensus Group z roku 2002 pro primární Sj(SqrRoot)(Delta)grenův syndrom s mírnou až střední aktivitou onemocnění definovanou jako ESSDAI mezi 0 až 13 při screeningové návštěvě a >0 ml/min/žlázou stimulovaný tok slin.
7. Schopnost užívat perorální léky a ochota dodržovat studijní intervenční režim
8. Pokud užíváte glukokortikoidy, dávka musí být nižší než 10 mg denně a musí být stabilní po dobu 4 týdnů (28 dní) před screeningovou návštěvou.
9. Pokud užíváte hydroxychlorochin nebo jiná antimalarika, jako je chlorochin nebo chinakrin, dávka musí být stabilní po dobu 12 týdnů (96 dní) před screeningovou návštěvou. Maximální povolená dávka je hydroxychlorochin až do 400 mg/den nebo 6,5 mg/kg/den, pokud je více než 400 mg/den. Maximální povolená dávka pro chlorochin fosfát je až 500 mg denně a pro chinakrin až 100 mg denně.
10. Účastníci mohou užívat léky snižující hladinu lipidů, pokud jsou zahájeny alespoň 3 měsíce před screeningovou návštěvou a dávka musí být stabilní po dobu 4 týdnů (28 dní) před vstupem do studie.
11. Muži a ženy s potenciálem pro reprodukci musí souhlasit s uplatňováním účinných antikoncepčních opatření. Ženy by měly používat vhodnou antikoncepci, pokud jsou ve fertilním věku zdokumentovaném klinickým lékařem, pokud účastnice nebo manželé předtím nepodstoupili sterilizační proceduru. Adekvátní antikoncepční opatření jsou: samotné nitroděložní tělísko (IUD) nebo hormonální implantáty, hormonální náplasti, injekční nebo perorální antikoncepce plus bariérová metoda (mužský kondom, ženský kondom nebo bránice), abstinence nebo partner s vazektomií.
12. Souhlas s dodržováním zásad životního stylu (viz část 5.4) po celou dobu trvání studie

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Současná nebo předchozí léčba rituximabem, belimumabem nebo jakoukoli jinou biologickou látkou během 6 měsíců před screeningem.
2. Současná léčba methotrexátem, azathioprinem, mykofenolát mofetilem, cyklosporinem, takrolimem nebo jinými méně běžnými imunomodulačními léky, jako jsou léky spadající do třídy chorobu modifikujících antirevmatických léků (DMARD), zde jinak nespecifikované. Účastníci, kteří dříve užívali methotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil, cyklosporin nebo takrolimus nebo jiná DMARD, by měli v době screeningu vysadit lék po dobu nejméně 8 týdnů (56 dní).
3. Léčba cyklofosfamidem, pulzním methylprednisolonem nebo IVIG během 6 měsíců před screeningem.
4. Současná léčba silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ketokonazol) nebo užívání jednoho nebo více souběžných léků, které vedou jak k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol), což by zvýšilo dostupnost tofacitinibu v séru. Předchozí léčba výše uvedeným činidlem je povolena, pokud byla více než týden před podáním první dávky studovaného léku.

5. Chronické onemocnění jater v anamnéze, nezahrnující dobře kontrolované chronické onemocnění jater související s Sjogrenem s nebo zvýšené hodnoty LFT:

   • ALT nebo AST >= 2x horní hranice normálu při screeningu
   • Nekonjugovaný bilirubin v séru > 2 mg/dl při screeningu
6. Sérový kreatinin > 1,5 mg/dl.
7. Poměr proteinu ke kreatininu vyšší než 1 mg/dl při screeningu (opakováno a potvrzeno třikrát nebo potvrzeno 24hodinovým proteinem v moči vyšším než 1000 mg).
8. Aktivní močový sediment (WBC, RBC nebo smíšené buněčné odlitky 1+ nebo více /hpf).
9. Hypercholesterolemie: Hodnoty po 8-12 hodinách odběru krve nalačno: celkový cholesterol >250 mg/dl nebo LDL >180 mg/dl nebo hypertriglyceridémie (triglycerid >300 mg/dl) během 45 dnů od screeningové návštěvy.
10. WBC
11. Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.
12. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 6 měsíců před screeningem.
13. V současné době podstupuje hemodialýzu, peritoneální dialýzu nebo střevní dialýzu.
14. Aktivní infekce, která vyžaduje použití perorálních nebo intravenózních antibiotik, nevyřešená alespoň 14 dní před podáním první dávky studovaného léku.
15. Aktivní chronické infekce, včetně, ale bez omezení, HIV, hepatitidy B, hepatitidy C a BK virémie při screeningové návštěvě.
16. Současná nebo předchozí diagnóza maligního onemocnění, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže s kompletní excizí a jasnými hranicemi nebo adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku.
17. Známá aktivní tuberkulóza. Účastníci s léčenou latentní tuberkulózou (LTB) se budou moci zúčastnit. Účastníci s neléčenou LTB nebudou vyloučeni, ale budou hodnoceni konzultantem pro infekční onemocnění (I.D.) a mohou se stát způsobilými pro hodnocení na základě doporučení konzultanta pro infekční onemocnění.
18. Anamnéza oportunních infekcí.
19. Účastníci s aktivním onemocněním ledvin nebo centrálního nervového systému nebo s vysokou úrovní aktivity v jakémkoli orgánovém systému (kromě kloubního) v ESSDAI^54.

20. Účastníci se známými zvýšenými rizikovými faktory pro závažné nežádoucí srdeční příhody (MACE), včetně anamnézy:

    • Ischemická choroba srdeční (např. akutní infarkt myokardu v anamnéze)
    • Srdeční selhání
    • Kardiomyopatie
    • Těžké chlopenní onemocnění srdce
    • Výrazné arytmie
    • Chronické selhání ledvin
    • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka
    • Nekontrolovaný diabetes mellitus
    • Nekontrolovaná hypertenze
    • Současní kuřáci nebo bývalí kuřáci s méně než 3 roky od úplného ukončení a/nebo > 20 balíčkových let v anamnéze kouření.
21. Významné poškození funkce hlavních orgánů (plíce, srdce, játra, ledviny) nebo jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost účastníka po expozici studovanému léku.
22. Známá anamnéza arteriální nebo žilní trombózy nebo vysokého rizika poruchy srážlivosti
23. Psychiatrické onemocnění nebo anamnéza lékařského nedodržování, o kterých se tým studie domnívá, že je nepravděpodobné, že by pacient studii dokončil
24. Nekontrolované onemocnění štítné žlázy podle PI nebo lékařsky odpovědného výzkumníka.
25. Známé alergické reakce na tofacitinib nebo jeho složky
26. Léčba jiným hodnoceným lékem/intervencí do šesti měsíců s výjimkou vakcín nebo terapií COVID-19, kterým bylo uděleno nouzové povolení FDA.