Sikkerhed af Tofacitinib, en oral Janus Kinase-hæmmer, i primært Sjogrens syndrom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Voksne primære SS-deltagere med mild til moderat sygdomsaktivitet vil være berettiget til denne undersøgelse. Tilmeldte deltagere kan være na(SqrRoot) ve eller mislykket immunsuppressiv terapi ud over antimalariamidler og glukokortikoider; at forhindre bias i kohorten af ​​deltagere med flere

genstridig sygdom. Vi forventer, at Tofacitinib er en potentiel andenlinjebehandling, ud over antimalariamidler og glukokortikoider, afhængigt af deltagerens indledende præsentation og respons. Kvinder og medlemmer af minoritetsgrupper, hvis de er berettigede, vil blive inkluderet i overensstemmelse med NIH's politik om inklusion af kvinder og minoriteter som deltagere i forskning

Involvering af menneskelige deltagere.

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende kriterier:

1. Deltagerens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
2. Deltagelse og tilmelding i ledsagerprotokol, 15-D-0051, Karakterisering af sygdomme med spytkirtelinvolvering.
3. Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
4. Mand eller kvinde i alderen 18-75 år
5. Ved god generel sundhed, som det fremgår af sygehistorien
6. Opfylder 2002 American European Consensus Group klassifikationskriterierne for primær Sj(SqrRoot)(Delta)grens syndrom med mild til moderat sygdomsaktivitet defineret som ESSDAI mellem 0 og 13 ved screeningbesøget og >0 ml/min/kirtelstimuleret spytstrøm.
7. Evne til at tage oral medicin og være villig til at overholde undersøgelsens interventionsregime
8. Ved behandling med glukokortikoider skal dosis være mindre end 10 mg dagligt og stabil i de 4 uger (28 dage) før screeningsbesøget.
9. Ved behandling med hydroxychloroquin eller andre antimalariamidler såsom chloroquin eller quinacrin, skal dosis have været stabil i de 12 uger (96 dage) før screeningsbesøget. Den maksimalt tilladte dosis er hydroxychloroquin op til 400 mg/dag eller 6,5 mg/kg/dag, hvis mere end 400 mg/dag. Den maksimalt tilladte dosis for kloroquinphosphat er op til 500 mg dagligt og for quinacrin op til 100 mg dagligt.
10. Deltagerne kan tage lipidsænkende medicin, hvis de påbegyndes mindst 3 måneder før screeningsbesøget, og dosis skal være stabil i 4 uger (28 dage) før studiestart.
11. Mænd og kvinder med potentiale for reproduktion skal acceptere at praktisere effektive præventionsforanstaltninger. Kvinder bør have tilstrækkelig prævention, hvis de er i den fødedygtige alder dokumenteret af en kliniker, medmindre deltagere eller ægtefælle tidligere har gennemgået en steriliseringsprocedure. Tilstrækkelige præventionsforanstaltninger er: intrauterin enhed (IUD) alene eller hormonimplantater, hormonplastre, injicerbare eller orale præventionsmidler plus en barrieremetode (mandligt kondom, kvindeligt kondom eller diafragma), abstinens eller en vasektomiseret partner.
12. Aftale om at overholde livsstilsovervejelser (se afsnit 5.4) i hele studietiden

EXKLUSIONSKRITERIER:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, må en person ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Nuværende eller tidligere behandling med rituximab, belimumab eller ethvert andet biologisk middel i de 6 måneder forud for screening.
2. Nuværende behandling med methotrexat, azathioprin, mycophenolatmofetil, cyclosporin, tacrolimus eller andre mindre almindelige immunmodulerende lægemidler, såsom dem, der falder ind under klassen af ​​sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARD'er), som ikke er specificeret på anden måde heri. Deltagere, der tidligere har fået methotrexat, azathioprin, mycophenolatmofetil, cyclosporin eller tacrolimus eller andre DMARD'er, skal have trukket lægemidlet tilbage i mindst 8 uger (56 dage) på screeningstidspunktet.
3. Behandling med cyclophosphamid, pulsmethylprednisolon eller IVIG inden for 6 måneder før screening.
4. Nuværende behandling med potente hæmmere af Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (f.eks. ketoconazol) eller modtagelse af en eller flere samtidig medicin, der resulterer i både moderat hæmning af CYP3A4 og potent hæmning af CYP2C19 (f. Tidligere behandling med det førnævnte middel er tilladt, hvis det var mere end en uge før administrationen af ​​den første dosis af undersøgelsesmedicin.

5. Anamnese med kronisk leversygdom, ikke inklusive velkontrolleret Sjogren s-relateret kronisk leversygdom eller forhøjede LFT'er:

   • ALT eller AST >= 2x øvre normalgrænse ved screening
   • Serum ukonjugeret bilirubin > 2mg/dL ved screening
6. Serumkreatinin >1,5mg/dL.
7. Protein til kreatinin-forhold på mere end 1 mg/dL ved screening (gentaget og bekræftet tre gange eller bekræftet med 24 timers urinprotein på mere end 1000 mg).
8. Aktivt urinsediment (WBC, RBC eller blandede cellulære afstøbninger 1+ eller mere /hpf).
9. Hyperkolesterolæmi: Værdier efter 8-12 timers fastende blodprøve: total kolesterol >250 mg/dL eller LDL >180 mg/dL eller hypertriglyceridæmi (triglycerid >300 mg/dL) inden for 45 dage efter screeningsbesøg.
10. WBC
11. Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening.
12. En historie med stof- eller alkoholmisbrug inden for 6 måneder før screening.
13. Modtager i øjeblikket hæmodialyse, peritonealdialyse eller tarmdialyse.
14. Aktiv infektion, der kræver brug af orale eller intravenøse antibiotika uafklaret mindst 14 dage før administration af den første dosis af undersøgelsesmedicin.
15. Aktive kroniske infektioner, herunder, men ikke begrænset til, HIV, Hepatitis B, Hepatitis C og BK-viræmi ved screeningsbesøg.
16. Nuværende eller tidligere diagnose af ondartet sygdom, bortset fra basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden med fuldstændig udskæring og klare grænser eller tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen.
17. Kendt aktiv tuberkulose. Deltagere med behandlet latent tuberkulose (LTB) vil være berettiget til at deltage. Deltagere med ubehandlet LTB vil ikke blive udelukket, men vil blive evalueret af en infektionssygdomskonsulent (I.D.) og kan blive berettiget til forsøg baseret på infektionssygdomskonsulentens anbefalinger.
18. Historie om opportunistiske infektioner.
19. Deltagere med aktiv nyre- eller centralnervesystemsygdom eller et højt aktivitetsniveau i ethvert organsystem (undtagen artikulært) i ESSDAI^54.

20. Deltagere med kendte øgede risikofaktorer for alvorlige uønskede hjertehændelser (MACE), herunder en historie med:

    • Iskæmisk hjertesygdom (f.eks. historie med akut myokardieinfarkt)
    • Hjertefejl
    • Kardiomyopati
    • Alvorlig hjerteklapsygdom
    • Betydelige arytmier
    • Kronisk nyresvigt
    • Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald
    • Ukontrolleret diabetes mellitus
    • Ukontrolleret hypertension
    • Nuværende rygere eller tidligere rygere med mindre end 3 år siden fuldstændigt ophør og/eller >20 års rygehistorie.
21. Betydelig svækkelse af større organfunktion (lunge, hjerte, lever, nyre) eller enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville bringe deltagerens sikkerhed i fare efter eksponering for undersøgelseslægemidlet.
22. Kendt historie med arteriel eller venøs trombose eller høj risiko for koagulationsforstyrrelser
23. Psykiatrisk sygdom eller historie med medicinsk manglende overholdelse, som undersøgelsesteamet føler vil gøre det usandsynligt, at patienten vil gennemføre undersøgelsen
24. Ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom ifølge PI eller medicinsk ansvarlig efterforsker.
25. Kendte allergiske reaktioner over for Tofacitinib eller dets komponenter
26. Behandling med et andet forsøgslægemiddel/intervention inden for seks måneder med undtagelse af COVID-19-vacciner eller terapier, der har fået en FDA-nødautorisation.