Bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu, doustnego inhibitora kinazy janusowej, w pierwotnym zespole Sjögrena

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Do badania kwalifikują się dorośli uczestnicy SS z łagodną lub umiarkowaną aktywnością choroby. Zarejestrowani uczestnicy mogą być na (SqrRoot) ve lub po nieudanej terapii immunosupresyjnej poza lekami przeciwmalarycznymi i glukokortykoidami; aby zapobiec stronniczości w kohorcie uczestników z większą liczbą

choroba przewlekła. Oczekujemy, że tofacytynib będzie potencjalną terapią drugiego rzutu, obok leków przeciwmalarycznych i glukokortykoidów, w zależności od początkowej prezentacji i odpowiedzi uczestnika. Kobiety i członkowie grup mniejszościowych, jeśli kwalifikują się, zostaną uwzględnieni zgodnie z Polityką NIH dotyczącą włączania kobiet i mniejszości jako uczestników badań

Zaangażowanie ludzkich uczestników.

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Zdolność uczestnika do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
2. Uczestnictwo i rejestracja w protokole towarzyszącym, 15-D-0051, Charakterystyka chorób z zajęciem gruczołów ślinowych.
3. Deklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i dyspozycyjność na czas trwania badania
4. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 75 lat
5. Ogólny stan zdrowia potwierdzony wywiadem lekarskim
6. Spełnia kryteria klasyfikacji American European Consensus Group z 2002 r. dla pierwotnego zespołu Sj(SqrRoot)(Delta)grena z łagodną do umiarkowanej aktywnością choroby, definiowaną jako ESSDAI od 0 do 13 podczas wizyty przesiewowej i >0 ml/min/wypływ śliny stymulowany przez gruczoł.
7. Zdolność do przyjmowania leków doustnych i chęć przestrzegania schematu interwencji w ramach badania
8. W przypadku przyjmowania glikokortykosteroidów dawka musi być mniejsza niż 10 mg na dobę i stabilna przez 4 tygodnie (28 dni) przed wizytą przesiewową.
9. W przypadku przyjmowania hydroksychlorochiny lub innych leków przeciwmalarycznych, takich jak chlorochina lub chinakryna, dawka musi być stabilna przez 12 tygodni (96 dni) przed wizytą przesiewową. Maksymalna dozwolona dawka to hydroksychlorochina do 400 mg/dobę lub 6,5 mg/kg/dobę, jeśli przekracza 400 mg/dobę. Maksymalna dopuszczalna dawka fosforanu chlorochiny wynosi do 500 mg na dobę, a chinakryny do 100 mg na dobę.
10. Uczestnicy mogą przyjmować leki obniżające stężenie lipidów, jeśli rozpoczęto je co najmniej 3 miesiące przed wizytą przesiewową, a dawka musi być stabilna przez 4 tygodnie (28 dni) przed włączeniem do badania.
11. Mężczyźni i kobiety z potencjałem reprodukcyjnym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków kontroli urodzeń. Kobiety powinny stosować odpowiednią antykoncepcję, jeśli są w wieku rozrodczym udokumentowanym przez lekarza, chyba że uczestniczki lub współmałżonkowie przeszli wcześniej procedurę sterylizacji. Odpowiednimi środkami kontroli urodzeń są: sama wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub implanty hormonalne, plastry hormonalne, środki antykoncepcyjne w zastrzykach lub doustne środki antykoncepcyjne plus metoda barierowa (prezerwatywa dla mężczyzn, prezerwatywa dla kobiet lub diafragma), abstynencja lub partner po wazektomii.
12. Zgoda na przestrzeganie zasad stylu życia (patrz punkt 5.4) przez cały czas trwania badania

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba nie może spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

1. Obecne lub wcześniejsze leczenie rytuksymabem, belimumabem lub jakimkolwiek innym lekiem biologicznym w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
2. Bieżące leczenie metotreksatem, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem lub innymi mniej powszechnymi lekami immunomodulującymi, takimi jak te należące do klasy leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD), nie wyszczególnionych tutaj inaczej. Uczestnicy, którzy wcześniej przyjmowali metotreksat, azatioprynę, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę lub takrolimus lub inne DMARDs, powinni odstawić lek na co najmniej 8 tygodni (56 dni) w czasie badania przesiewowego.
3. Leczenie cyklofosfamidem, pulsującym metyloprednizolonem lub IVIG w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
4. Obecne leczenie silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. ketokonazolem) lub jednoczesne przyjmowanie jednego lub więcej leków, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol), co zwiększa dostępność tofacytynibu w surowicy. Wcześniejsze leczenie wyżej wymienionym środkiem jest dozwolone, jeśli było to więcej niż tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

5. Przewlekła choroba wątroby w wywiadzie, z wyłączeniem dobrze kontrolowanej przewlekłej choroby wątroby związanej ze Sjogrenem lub podwyższonego LFT:

   • AlAT lub AspAT >= 2x górna granica normy podczas badania przesiewowego
   • Stężenie bilirubiny niezwiązanej w surowicy > 2 mg/dl podczas badania przesiewowego
6. Kreatynina w surowicy >1,5 mg/dl.
7. Stosunek białka do kreatyniny większy niż 1 mg/dl podczas badania przesiewowego (powtórzony i potwierdzony trzykrotnie lub potwierdzony 24-godzinnym białkiem w moczu powyżej 1000 mg).
8. Aktywny osad w moczu (WBC, RBC lub mieszane wałeczki komórkowe 1+ lub więcej /hpf).
9. Hipercholesterolemia: Wartości po 8-12 godzinach badania krwi na czczo: cholesterol całkowity >250 mg/dL lub LDL >180 mg/dL lub hipertriglicerydemia (trójglicerydy >300 mg/dL) w ciągu 45 dni od wizyty przesiewowej.
10. WBC
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego.
12. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
13. Obecnie poddawany hemodializie, dializie otrzewnowej lub dializie jelitowej.
14. Czynna infekcja, która wymaga zastosowania doustnych lub dożylnych antybiotyków, nieustępująca co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
15. Aktywne przewlekłe infekcje, w tym między innymi HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i wiremia BK podczas wizyty przesiewowej.
16. Obecne lub wcześniejsze rozpoznanie choroby nowotworowej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry z całkowitym wycięciem i wyraźnymi granicami lub odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ.
17. Znana czynna gruźlica. W konkursie mogą wziąć udział osoby z leczoną utajoną gruźlicą (LTB). Uczestnicy z nieleczonym LTB nie zostaną wykluczeni, ale zostaną ocenieni przez konsultanta ds. chorób zakaźnych (I.D.) i mogą zostać zakwalifikowani do badania na podstawie zaleceń konsultanta ds. chorób zakaźnych.
18. Historia zakażeń oportunistycznych.
19. Uczestnicy z czynną chorobą nerek lub ośrodkowego układu nerwowego lub wysokim poziomem aktywności dowolnego układu narządów (z wyjątkiem stawu) w ESSDAI^54.

20. Uczestnicy ze znanymi zwiększonymi czynnikami ryzyka poważnego niepożądanego zdarzenia sercowego (MACE), w tym:

    • Choroba niedokrwienna serca (np. ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie)
    • Niewydolność serca
    • Kardiomiopatia
    • Ciężka wada zastawkowa serca
    • Znaczące zaburzenia rytmu
    • Przewlekłą niewydolność nerek
    • Incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny
    • Niekontrolowana cukrzyca
    • Niekontrolowane nadciśnienie
    • Obecni lub byli palacze z mniej niż 3 latami od całkowitego zaprzestania palenia i/lub ponad 20 paczkolat historii palenia.
21. Znaczące upośledzenie funkcji głównych narządów (płuc, serca, wątroby, nerek) lub jakikolwiek stan, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika po ekspozycji na badany lek.
22. Znana historia zakrzepicy tętniczej lub żylnej lub z wysokim ryzykiem zaburzeń krzepnięcia
23. Choroba psychiczna lub historia nieprzestrzegania zaleceń lekarskich, co zdaniem zespołu badawczego może uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania
24. Niekontrolowana choroba tarczycy według PI lub medycznie odpowiedzialnego badacza.
25. Znane reakcje alergiczne na tofacytynib lub jego składniki
26. Leczenie innym eksperymentalnym lekiem/interwencja w ciągu sześciu miesięcy, z wyjątkiem szczepionek lub terapii COVID-19, które uzyskały awaryjne zezwolenie FDA.