Seguridad de tofacitinib, un inhibidor oral de Janus Kinase, en el síndrome de Sjogren primario

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los participantes adultos con SS primario con actividad de la enfermedad de leve a moderada serán elegibles para este estudio. Los participantes inscritos pueden ser ingenuos o fracasar en la terapia inmunosupresora más allá de los antipalúdicos y los glucocorticoides; para evitar sesgos en la cohorte de participantes con más

enfermedad recalcitrante. Esperamos que Tofacitinib sea una posible terapia de segunda línea, además de los antipalúdicos y los glucocorticoides, según la presentación y la respuesta inicial del participante. Las mujeres y los miembros de grupos minoritarios, si son elegibles, se incluirán de acuerdo con la Política de los NIH sobre la inclusión de mujeres y minorías como participantes en investigaciones.

Involucrar a participantes humanos.

Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Capacidad del participante para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
2. Participación e inscripción en protocolo acompañante, 15-D-0051, Caracterización de Enfermedades con Afectación de Glándulas Salivales.
3. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
4. Hombre o mujer, de 18 a 75 años
5. En buen estado de salud general como lo demuestra el historial médico
6. Cumple con los criterios de clasificación del American European Consensus Group de 2002 para el síndrome de Sj(SqrRoot)(Delta)gren primario con actividad de la enfermedad de leve a moderada definida como ESSDAI entre 0 y 13 en la visita de selección y >0 ml/min/flujo de saliva estimulado por la glándula.
7. Capacidad para tomar medicamentos orales y estar dispuesto a cumplir con el régimen de intervención del estudio
8. Si toma glucocorticoides, la dosis debe ser inferior a 10 mg diarios y estable durante las 4 semanas (28 días) anteriores a la visita de selección.
9. Si toma hidroxicloroquina u otros antipalúdicos como cloroquina o quinacrina, la dosis debe haber sido estable durante las 12 semanas (96 días) anteriores a la visita de selección. La dosis máxima permitida es de hidroxicloroquina hasta 400 mg/día o 6,5 mg/kg/día si es más de 400 mg/día. La dosis máxima permitida de fosfato de cloroquina es de hasta 500 mg diarios y de quinacrina de hasta 100 mg diarios.
10. Los participantes pueden tomar medicamentos para reducir los lípidos si se iniciaron al menos 3 meses antes de la visita de selección y la dosis debe ser estable durante 4 semanas (28 días) antes del ingreso al estudio.
11. Los machos y hembras con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en practicar medidas efectivas de control de la natalidad. Las mujeres deben tener un método anticonceptivo adecuado si tienen potencial fértil documentado por un médico, a menos que las participantes o su cónyuge se hayan sometido previamente a un procedimiento de esterilización. Las medidas anticonceptivas adecuadas son: dispositivo intrauterino (DIU) solo o implantes hormonales, parches hormonales, anticonceptivos orales o inyectables más un método de barrera (preservativo masculino, preservativo femenino o diafragma), abstinencia o una pareja vasectomizada.
12. Acuerdo para adherirse a Consideraciones de estilo de vida (consulte la sección 5.4) durante la duración del estudio

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Para ser elegible para participar en este estudio, una persona no debe cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Tratamiento actual o anterior con rituximab, belimumab o cualquier otro agente biológico en los 6 meses previos a la selección.
2. Tratamiento actual con metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus u otros fármacos inmunomoduladores menos comunes, como los que pertenecen a la clase de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), no especificados aquí. Los participantes que hayan recibido previamente metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclosporina o tacrolimus, u otros DMARD, deben haber dejado el fármaco durante al menos 8 semanas (56 días) en el momento de la selección.
3. Tratamiento con ciclofosfamida, pulsos de metilprednisolona o IVIG dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
4. Tratamiento actual con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., ketoconazol) o recibir uno o más medicamentos concomitantes que produzcan una inhibición moderada de CYP3A4 y una inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol) que aumentaría la disponibilidad sérica de tofacitinib. Se permite el tratamiento anterior con el agente antes mencionado si fue más de una semana antes de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio.

5. Antecedentes de enfermedad hepática crónica, sin incluir enfermedad hepática crónica relacionada con la enfermedad de Sjogren bien controlada o LFT elevadas:

   • ALT o AST >= 2 veces el límite superior de lo normal en la selección
   • Bilirrubina sérica no conjugada > 2 mg/dl en la selección
6. Creatinina sérica > 1,5 mg/dL.
7. Proporción de proteína a creatinina de más de 1 mg/dL en la selección (repetida y confirmada tres veces o confirmada con proteína en orina de 24 horas de más de 1000 mg).
8. Sedimento urinario activo (WBC, RBC o cilindros celulares mixtos 1+ o más /hpf).
9. Hipercolesterolemia: valores después de una muestra de sangre en ayunas de 8 a 12 horas: colesterol total > 250 mg/dl o LDL > 180 mg/dl o hipertrigliceridemia (triglicéridos > 300 mg/dl) dentro de los 45 días posteriores a la visita de selección.
10. WBC
11. Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.
12. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los 6 meses anteriores a la selección.
13. Actualmente recibe hemodiálisis, diálisis peritoneal o diálisis intestinal.
14. Infección activa que requiera el uso de antibióticos orales o intravenosos no resuelta al menos 14 días antes de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio.
15. Infecciones crónicas activas que incluyen, entre otras, VIH, hepatitis B, hepatitis C y viremia BK en la visita de selección.
16. Diagnóstico actual o anterior de enfermedad maligna, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel con escisión completa y bordes claros o carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente.
17. Tuberculosis activa conocida. Los participantes con tuberculosis latente tratada (LTB) serán elegibles para participar. Los participantes con LTB no tratada no serán excluidos, pero serán evaluados por un consultor de enfermedades infecciosas (I.D.) y pueden ser elegibles para el ensayo según las recomendaciones del consultor de enfermedades infecciosas.
18. Antecedentes de infecciones oportunistas.
19. Participantes con enfermedad renal o del sistema nervioso central activa o un alto nivel de actividad en cualquier sistema de órganos (excepto articular) en ESSDAI^54.

20. Participantes con un aumento conocido de los factores de riesgo de eventos cardíacos adversos mayores (MACE), incluidos antecedentes de:

    • Cardiopatía isquémica (p. ej., antecedentes de infarto agudo de miocardio)
    • Insuficiencia cardiaca
    • Miocardiopatía
    • Enfermedad cardíaca valvular severa
    • Arritmias significativas
    • Falla renal cronica
    • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
    • Diabetes mellitus no controlada
    • Hipertensión no controlada
    • Fumadores actuales o exfumadores con menos de 3 años desde que dejaron de fumar por completo y/o >20 paquetes-año de historial de tabaquismo.
21. Deterioro significativo de la función de los órganos principales (pulmón, corazón, hígado, riñón) o cualquier condición que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del participante luego de la exposición al fármaco del estudio.
22. Antecedentes conocidos de trombosis arterial o venosa o alto riesgo de trastornos de la coagulación.
23. Enfermedad psiquiátrica o historial de incumplimiento médico que el equipo del estudio considere que hará que sea poco probable que el paciente complete el estudio.
24. Enfermedad tiroidea no controlada según IP o investigador médicamente responsable.
25. Reacciones alérgicas conocidas a Tofacitinib o sus componentes
26. Tratamiento con otro medicamento/intervención en investigación dentro de los seis meses, excepto las vacunas o terapias contra el COVID-19 a las que se les haya otorgado una autorización de emergencia de la FDA.