Безопасность тофацитиниба, перорального ингибитора янус-киназы, при первичном синдроме Шегрена

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Взрослые участники первичного СС с активностью заболевания от легкой до умеренной степени будут иметь право на участие в этом исследовании. Зарегистрированные участники могут не получать (SqrRoot) ve или не получать иммуносупрессивную терапию, кроме противомалярийных препаратов и глюкокортикоидов; для предотвращения предвзятости в когорте участников с более

рефрактерное заболевание. Мы ожидаем, что тофацитиниб является потенциальной терапией второй линии, в дополнение к противомалярийным препаратам и глюкокортикоидам, в зависимости от первоначального обращения и реакции участника. Женщины и представители меньшинств, если они имеют право, будут включены в соответствии с Политикой Национального института здоровья США по включению женщин и представителей меньшинств в качестве участников исследований.

Вовлечение участников-людей.

Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, человек должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Способность участника понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
2. Участие и регистрация в сопроводительном протоколе, 15-D-0051, Характеристика заболеваний с вовлечением слюнных желез.
3. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
4. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет
5. Хорошее общее состояние здоровья, что подтверждается анамнезом.
6. Соответствует критериям классификации Американско-европейской группы консенсуса 2002 года для первичного синдрома Sj(SqrRoot)(Delta)gren с активностью заболевания от легкой до умеренной, определяемой как ESSDAI от 0 до 13 на скрининговом визите и >0 мл/мин/стимулированный слюноотделение железы.
7. Способность принимать пероральные препараты и готовность придерживаться режима исследуемого вмешательства
8. При приеме глюкокортикоидов доза должна быть менее 10 мг в день и оставаться стабильной в течение 4 недель (28 дней) до визита для скрининга.
9. При приеме гидроксихлорохина или других противомалярийных препаратов, таких как хлорохин или хинакрин, доза должна быть стабильной в течение 12 недель (96 дней) до визита для скрининга. Максимально допустимая доза гидроксихлорохина составляет до 400 мг/сут или 6,5 мг/кг/сут, если более 400 мг/сут. Максимально допустимая доза хлорохина фосфата составляет до 500 мг в сутки, а хинакрина — до 100 мг в сутки.
10. Участники могут принимать липидоснижающие препараты, если их начали принимать не менее чем за 3 месяца до визита для скрининга, а доза должна быть стабильной в течение 4 недель (28 дней) до включения в исследование.
11. Мужчины и женщины, способные к размножению, должны согласиться применять эффективные меры контроля над рождаемостью. Женщинам следует использовать адекватные средства контрацепции, если их детородный потенциал подтвержден клиницистом, за исключением случаев, когда участники или супруги ранее подвергались процедуре стерилизации. Адекватными мерами контроля над рождаемостью являются: только внутриматочная спираль (ВМС) или гормональные имплантаты, гормональные пластыри, инъекционные или оральные контрацептивы плюс барьерный метод (мужской презерватив, женский презерватив или диафрагма), воздержание или вазэктомия партнера.
12. Согласие соблюдать принципы образа жизни (см. раздел 5.4) на протяжении всего периода обучения.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, человек не должен соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Текущее или предшествующее лечение ритуксимабом, белимумабом или любым другим биологическим агентом в течение 6 месяцев до скрининга.
2. Текущее лечение метотрексатом, азатиоприном, микофенолата мофетилом, циклоспорином, такролимусом или другими менее распространенными иммуномодулирующими препаратами, такими как те, которые относятся к классу противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (БМАРП), иначе не указанные в настоящем документе. Участники, ранее принимавшие метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин или такролимус или другие DMARD, должны были отказаться от препарата в течение как минимум 8 недель (56 дней) на момент скрининга.
3. Лечение циклофосфамидом, пульс-метилпреднизолоном или ВВИГ в течение 6 месяцев до скрининга.
4. Текущее лечение мощными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, кетоконазол) или прием одного или нескольких сопутствующих препаратов, которые приводят как к умеренному ингибированию CYP3A4, так и к сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), что увеличивает доступность тофацитиниба в сыворотке. Прошлое лечение вышеуказанным средством допускается, если оно было более чем за неделю до введения первой дозы исследуемого препарата.

5. Хроническое заболевание печени в анамнезе, за исключением хорошо контролируемого хронического заболевания печени, связанного с болезнью Шегрена, или повышенного значения LFT:

   • АЛТ или АСТ >= 2x верхний предел нормы при скрининге
   • Неконъюгированный билирубин в сыворотке > 2 мг/дл при скрининге
6. Креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл.
7. Отношение белка к креатинину более 1 мг/дл при скрининге (повторяется и подтверждается трижды или подтверждается 24-часовым содержанием белка в моче более 1000 мг).
8. Активный мочевой осадок (лейкоциты, эритроциты или смешанные клеточные цилиндры 1+ или более / HPF).
9. Гиперхолестеринемия: значения после 8–12-часового исследования крови натощак: общий холестерин > 250 мг/дл или ЛПНП > 180 мг/дл или гипертриглицеридемия (триглицерид > 300 мг/дл) в течение 45 дней после скринингового визита.
10. WBC
11. Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.
12. История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 6 месяцев до скрининга.
13. В настоящее время получает гемодиализ, перитонеальный диализ или кишечный диализ.
14. Активная инфекция, требующая применения пероральных или внутривенных антибиотиков, не разрешившаяся по крайней мере за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
15. Активные хронические инфекции, включая, помимо прочего, ВИЧ, гепатит B, гепатит C и виремию BK во время скринингового визита.
16. Текущий или предшествующий диагноз злокачественного заболевания, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи с полным иссечением и четкими границами или адекватно леченного рака шейки матки in situ.
17. Известный активный туберкулез. Участники с леченным латентным туберкулезом (LTB) будут иметь право на участие. Участники с нелеченым LTB не будут исключены, но будут оценены консультантом по инфекционным заболеваниям (ID) и могут получить право на участие в испытании на основании рекомендаций консультанта по инфекционным заболеваниям.
18. История оппортунистических инфекций.
19. Участники с активным заболеванием почек или центральной нервной системы или с высоким уровнем активности любой системы органов (кроме суставной) в ESSDAI^54.

20. Участники с известными повышенными факторами риска серьезных неблагоприятных сердечных событий (MACE), включая в анамнезе:

    • Ишемическая болезнь сердца (например, острый инфаркт миокарда в анамнезе)
    • Сердечная недостаточность
    • кардиомиопатия
    • Тяжелые клапанные пороки сердца
    • Значительные аритмии
    • Хроническая почечная недостаточность
    • Инсульт или транзиторная ишемическая атака
    • Неконтролируемый сахарный диабет
    • Неконтролируемая гипертония
    • Нынешние курильщики или бывшие курильщики со стажем курения менее 3 лет после полного прекращения курения и/или стажем курения >20 пачек-лет.
21. Значительное нарушение функции основных органов (легкие, сердце, печень, почки) или любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника после воздействия исследуемого препарата.
22. Артериальный или венозный тромбоз в анамнезе или высокий риск нарушения свертываемости крови
23. Психиатрическое заболевание или несоблюдение врачебных предписаний в анамнезе, которые, по мнению исследовательской группы, могут сделать пациента маловероятным для завершения исследования.
24. Неконтролируемое заболевание щитовидной железы по данным PI или ответственного врача.
25. Известные аллергические реакции на тофацитиниб или его компоненты
26. Лечение другим исследуемым препаратом/вмешательством в течение шести месяцев, за исключением вакцин против COVID-19 или методов лечения, получивших экстренное разрешение FDA.